GMP第四十八條規定，應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統（HVAC），使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。HVAC是藥品生產企業的一個關鍵系統，主要通過對藥品生產環境的空氣溫度、濕度、懸浮粒子、微生物等的控制和監測，確保環境參數符合藥品質量要求，防止藥品生產過程污染和交叉污染的發生，同時為操作人員提供舒適的環境。實際工作中，無論是企業還是檢查員對HVAC的認識及重視程度還不到位，本人結合檢查實踐，談談對HVAC的檢查體會。https://mp.weixin.qq.com/s/7DyeqCuanzjjLkw1gRvcYg

一、HVAC系統的檢查

HVAC系統設計的目標是提供一個符合GMP的系統，確保其滿足產品和工藝的需求以及GEP（良好工程規范）。系統主要包括空調主機、空氣處理機組和空氣過濾系統?？照{主機總負荷，應充分考慮生產工藝特點結合當地氣象參數值進行計算，其制冷方式可分為水冷螺桿式和風冷渦旋式。空氣處理機組用于調節凈化區域室內空氣溫濕度和潔凈度，有空氣加熱器、空氣冷卻器、空氣加濕器，空氣過濾器等?？諝膺^濾系統主要通過初、中、過濾器對進入潔凈區域的空氣進行過濾，其性能包括過濾器效率、過濾器阻力、過濾器容塵量、過濾器的面速和濾速。空氣過濾器安裝后，應確認過濾器的完整性，進行檢漏以確認空氣過濾器無泄漏或微量泄漏，微量泄漏是在規范允許的范圍之內。

1、空氣凈化系統的驗證與再驗證

企業應對空氣凈化系統進行驗證，包括安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）。運行確認和性能確認的檢測項目應包括相應凈化等級規定的所有項目參數，在每個周期內按驗證方案規定頻次對有關參數進行監測，性能確認應包括靜態和動態情況下的系統運行狀況。企業應對空氣凈化系統的再驗證作出規定，一般應每年進行一次再驗證。

2、機組狀態標識及初、中效壓差表讀數是否準確。

3、無特殊要求的潔凈室溫濕度是否在18-26℃，45-65%（A、B級20-24℃，45-60%）。

4、新風、回風、送風管道是否標明了內容物名稱及流向。

5、操作規程是否規定了過濾器清洗周期及更換時的壓差或風速要求，并有更換記錄。

6、消毒操作程序是否規定了消毒劑種類（一般為臭氧）、消毒周期、消毒劑濃度、消毒時長，并有消毒記錄。

7、溫度、濕度、壓差超標，是否有偏差記錄，并查找出原因和有糾正預防措施。

如檢查中發現：小容量注射劑車間凈化空調系統再驗證報告未對設定的回風溫濕度、監測到的回風溫濕度進行比對分析；空氣凈化系統回風與新風管直接相連，無防止空氣倒灌、避免污染和交叉污染的有效措施；空氣凈化系統清潔、維修、保養記錄內容不全；凈化空調系統回風無溫濕度傳感器，不便于潔凈區溫濕度的有效控制；無空調機組的相應清潔保養操作規程，初中效端濾布未按規定及時清洗更換；未發現臭氧發生器使用記錄。

二、潔凈區的檢查

潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態”和“動態”的標準。廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，如廠房、生產設施和設備多產品共用，應有相應的可行性評估報告。

1、潔凈區內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，無積塵、便于清潔和消毒。

2、應當有單獨的物料取樣區，其空氣潔凈度應當與生產要求一致。

3、潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10Pa。相同潔凈度級別的不同功能區域之間也應當保持適當的壓差梯度，一般在5Pa。

4、產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染。

5、潔凈區需對懸浮粒子及微生物進行動態監測，并制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度，操作規程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

6、A、B級潔凈區應當用單向風流，其流向需經煙霧試驗來驗證，且均勻送風，用風速測量儀來驗證其風速為0.36-0.54m/s；按照質量風險管理的原則對C、D級潔凈區進行動態監測。

7、生產特殊性質的藥品,如高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品)，必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備；青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口；生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備,并與其他藥品生產區嚴格分開；生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備。

8、潔凈區域送、排風口應安裝電動閘門，該電動閘門應與空調送風機組聯動，以防止外部氣體對潔凈區域內部環境造成污染。

9、無菌生產的A/B級潔凈區內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區內，水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌。

10、應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，更衣室后段的靜態級別應當與其相應潔凈區的級別相同。洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。

11、無菌藥品應當設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。

12、除傳送帶本身需連續滅菌（如隧道式滅菌設備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區與低級別潔凈區之間穿越。

如檢查中發現： xxx車間內包間自循環除塵柜頂部的中效段和高效過濾器之間缺少排風裝置，不能有效保證開啟時形成負壓，防止稱量內包時粉塵擴散；制劑車間潔凈區洗衣間地漏不密封，有異味；潔凈區維護不到位，如前處理提取車間潔凈區T1-28門框生銹，口服固體制劑車間消毒液配制存放間門口的地面破損，手消毒間頂部高效過濾器外罩出現白色斑點；制劑車間手消毒間的壓差指針在未開啟凈化空調的情況下，指示為-9，不能歸零；企業自檢發現部分車間HVAC系統驗證時未對B級送風進行煙霧模型流向測試，啟動了CAPA，但企業只跟蹤了整改措施的制定（在HVAC系統再驗證時進行）就進行了關閉，未對整改措施的落實情況進行跟蹤，實際尚有2個車間未進行B級的煙霧模型流向測試。

三、相關文件的檢查

與空調系統設計、操作、維護及潔凈區有關的每項活動應當有相關程序文件和記錄，以保證藥品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯。

1、設計文件：區域分類圖、壓力或氣流方向圖、空氣處理機組分區圖、帶控制點空氣流程圖、房間條件表。

2、安裝調試文件：過濾器測試數據、操作順序、設備提交圖紙、竣工通風管道、管路和設備平面圖。

3、鑒定文件：過濾器完整性及檢漏試驗、空氣平衡、流速測試、房間壓差或泄漏空氣流速、空氣中懸浮微粒測試、空氣中微生物測試、報警測試。

4、空調系統崗位操作規程及記錄（含使用、維護保養、清潔、消毒規程、停電故障等）。

5、懸浮粒子、浮游菌、沉降菌檢測規程及檢測報告。

6、熱球風速儀操作規程。

7、培養基制備、滅菌、貯存、發放、傳遞、采樣、回收、培養規程。

8、潔凈區環境監測規程（監測項目、頻率、區域）。

如檢查中發現：102F車間《空調系統性能確認方案》（編號：LC股C-WJ-01(7)-04）中，未評估A級區浮游菌采樣點的位置；青霉素原料藥車間空調崗位操作人員將空調（編號AHU102-6102）初效及中效的初始壓差及實際壓差記錄錯誤；固體制劑車間空調機組設備運行記錄未記錄設備型號及編號。

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