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作者：金韜 北京積水潭醫院 骨腫瘤科

來源：腫瘤資訊

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摘要e23501：帕唑帕尼用于治療晚期骨肉瘤患者：Rizzoli骨科研究所治療的9例病例報告

背景：骨肉瘤是一種少見的疾病，常出現肺部轉移。對不可切除的患者，常用高劑量異環磷酰胺、吉西他濱/多西他賽和依托泊苷進行治療。對于二線及以上化療失敗的患者的治療的研究尚少見。帕唑帕尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑（TKI），對VEGFR-1、-2、-3、PDGFR-α、β、M- CSF受體起作用，以及在晚期軟組織肉瘤對SCFR/c-kit, B-Raf起作用。已有一個3例晚期骨肉瘤患者的研究證實了帕唑帕尼的作用。另有關于帕唑帕尼和其他TKI（侖伐替尼）治療晚期骨肉瘤的研究正在進行。

方法：在一個指定患者的研究項目基礎上，9例經目前使用的二線以上化療方案失敗的晚期骨肉瘤患者接受帕唑帕尼治療。所有患者治療前進行PET CT和胸部CT。帕唑帕尼口服給藥，劑量為800mg/d。根據RECIST1.1每兩個月進行一次化療反應評估。

結果：9例患者于2017年2月至10月入選。中位年齡20歲（12-53歲），性別：男：女=5:4。轉移部位：8例位于肺，1例位于骨+肺。毒副反應：除一例患者，其余8例患者均因毒副作用進行減量（600mg或400mg）：手足綜合征（2例），高血壓（2例），3-4級血小板減少癥（2例），氣胸（1例），頭暈（1例），腹瀉（1例）和惡心（1例）。1例53歲的患者治療后45日因不可控的高血壓出現顱內出血，但該患者最終恢復且未殘留神經損害，該患者未能進行療效評估。經過5個月的中位隨訪（3-9個月），8例患者可進行評價：3/8（37.5%）患者分別有6、6及5個月的部分緩解期；3/8患者分別有6,4,和2個月的疾病穩定期，2例在治療2個月后疾病進展。

結論：帕唑帕尼用于晚期骨肉瘤患者是可行的，耐受性良好，3/8例可評估的患者達到部分緩解。這些有希望的結果值得進一步的研究。

點評：

該研究是一項關于化療失敗的晚期骨肉瘤患者的治療研究。結果顯示帕唑帕尼可用于晚期骨肉瘤患者的治療，有一定的治療有效性，可讓部分患者部分緩解或疾病穩定，且患者可耐受。雖然患者數較少，但值得進一步研究。

關于骨肉瘤的二線治療

隨著骨肉瘤規范化治療的開展，骨肉瘤患者的生存率逐步提高，但仍有20-40%的患者出現遠處轉移或局部復發9[1]。而對于一線化療藥物耐藥,高劑量甲氨蝶呤、阿霉素、順鉑和異環磷酰胺這4個經典化療藥物不能有效控制腫瘤轉移和進展的患者，如能通過手術完全切除轉移灶,尚有長期生存機會,否則預后極差。Mori等[2]報道不能完全切除轉移灶患者的2年和5年生存率僅為4%和0。因此,迫切需要研發新的骨肉瘤治療藥物,確立骨肉瘤的二線化療方案。骨肉瘤二線藥物治療方案循證醫學證據力度均較弱，應用較多的為吉西他濱聯合多西他賽、依托泊苷聯合環磷酰胺或異環磷酰胺等方案：

（1）吉西他濱聯合多西他賽[3,4]：此前的研究表明其單藥的有效率均小于10%，但多西他賽能調高腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的表達而增強吉西他濱的抗腫瘤活性，因此兩藥具有協同抗腫瘤效應，聯合療效可達17-30%，且耐受性良好，患者中位OS和PFS可達13個月和6-7個月；此兩藥聯合化療基礎上加用貝伐單抗（TAG方案：多西他賽100mg/m2 d8，貝伐單抗 15mg/kg d1，吉西他濱1000mg/m2 d1 d8，q21d）治療15-30歲的青少年骨肉瘤患者，ORR及DCR達到了57%和79%,中位PFS 和OS分別為7個月和19月。因此，吉西他濱聯合多西他賽可作為骨肉瘤肺轉移的備選二線化療方案，但尚缺乏較大病例研究及與其他化療方案比較的臨床數據。

（2）依托泊苷聯合環磷酰胺或異環磷酰胺[5-7]：在Ⅱ/Ⅲ臨床研究中，大劑量異環磷酰胺+依托泊苷（IFO 3.5g/m2 d1-5+VP16 100mg/m2 d1-5，每3周）在初治的轉移性骨肉瘤患者，總緩解率為59%±8%；在復發或難治骨肉瘤患者的Ⅱ期臨床研究中，大劑量環磷酰胺+依托泊苷（CTX 4g/m2 d1+VP16 200mg/m2 d2-4，每3-4w）的ORR為19%，DCR為54%，4月PFS亦可達42%。盡管此聯合方案小樣本研究顯示對骨肉瘤二線治療獲得一定療效，但需要注意防治毒性反應。

其他還有環磷酰胺和拓普替康、吉西他濱、大劑量異環磷酰胺+-依托泊苷異環磷酰胺，卡鉑和依托泊苷等多種二線治療方案，但其循證醫學證據均較弱。

二線治療失敗后，骨肉瘤患者的治療方向

抗血管生成藥是近期的研究熱點，可用于化療失敗后晚期骨肉瘤的治療。比較有代表性的有帕唑帕尼、阿帕替尼、索拉非尼等。帕唑帕尼2012年被批準用于晚期軟組織肉瘤的治療。此后有研究將其用于晚期骨肉瘤患者。Safwat等[8]是較早對帕唑帕尼用于晚期骨肉瘤患者療效進行臨床報道的。該研究雖然只納入3例病例，1例有超過3個月但小于6個月的反應，第2例患者有3個月的治療反應，但突然死亡，第3例患者治療4個月后仍對治療有反應。另一項研究顯示[9]也顯示了帕唑帕尼可能延長晚期骨肉瘤患者的生存期，該研究也只有3例病例，其中1例患者有多個轉移病灶在治療5個月后仍穩定，但對于另外兩例患者效果并不顯著，且該研究還提到可能索拉非尼可能有更好的抗腫瘤效果[10]。此兩個研究雖然樣本量均較小，但均顯示出一定的治療效果，因此在控制謹慎處理不良反應的同時，帕唑帕尼可能作為化療失敗晚期骨肉瘤患者的挽救治療。其他抗血管生成藥物如阿帕替尼、索拉非尼等，也有類似的研究顯示其一定的抗腫瘤效果，不在此一一贅述。

帕唑帕尼所引起的毒副反應是不可忽視的，與所有抗血管生成藥物有著類似的毒副反應，主要是手足綜合征、高血壓、出血等，這在臨床試驗中是觀察到的。薈萃分析顯示其發生致死性不良事件的風險是安慰劑組的2倍。因此在用藥過程中，需謹慎處理各種毒副反應。

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參考文獻

1. The ESMO/European Sarcoma Network Working Group.Bonesarcomas:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2012,23(Suppl 7):100-109.

2. Mori K,Ando K,Heymann D.Liposomal muramyl tripeptidephosphatidyl ethanolamine:a safe and effective agent against os-teosarcoma pulmonary metastases[J].Expert Rev Anticancer T-her,2008,8(2):151-159.

3. Navid F, Willert JR, McCarville MB, et al. Combination of gemcitabine and docetaxel in the treatment of children and young adults with refractory bone sarcoma. Cancer 2008;113:419-425.

4. Bay JO, Cabrespine A, Gilliot O,et et al. Docetaxel and gemcitabine combination in soft-tissue sarcomas treatment．Bull Cancer. 2007;94 Spec No Actualites:S122-6.

5. Goorin AM, Harris MB, Bernstein M, et al. Phase II/III trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a pediatric oncology group trial. J Clin Oncol 2002;20(2):426-433.

6. Berger M, Grignani G, Ferrari S, et al. Phase 2 trial of two courses of cyclophosphamide and etoposide for relapsed high-risk osteosarcoma patients. Cancer 2009;115: 2980-2987.

7. Miser JS, Kinsella TJ, Triche TJ, et al. Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. J Clin Oncol.1987;5:1191-1198.

8. Safwat A, Boysen A, Lücke A, et al. Pazopanib in metastatic osteosarcoma: significant clinical response in three consecutive patients.[J]. Acta Oncologica, 2014, 53(10):1451-1454.

9. Katsutsugu Umeda, Itaru Kato, Satoshi Saida，et al. Pazopanib for second recurrence of osteosarcoma in pediatric patients. Pediatrics International.2017, 0:1–2。

10. Grignani G, Palmerini E, Ferraresi V, et al. Sorafenib and everolimus for patients with unresectable high-grade osteosarcoma progressing after standard treatment: a non-randomised phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 2015;16:98-107.

責任編輯：腫瘤資訊小助手2

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