一筆是最高近10億美元的收購(gòu)案，一筆是最高超30億美元的產(chǎn)品授權(quán)交易，兩天兩筆高額跨境交易讓國(guó)產(chǎn)雙抗藥物成為討論度最高的行業(yè)話題。

11月14日晚間，全球知名跨國(guó)藥企巨頭默沙東宣布引進(jìn)禮新醫(yī)藥PD-1/VEGF雙抗LM-299的全球權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，禮新醫(yī)藥將獲得5.88億美元的首付款，基于LM-299多項(xiàng)適應(yīng)證的技術(shù)轉(zhuǎn)讓、開發(fā)、獲批和商業(yè)化進(jìn)展，禮新醫(yī)藥還將獲得最高27億美元的里程碑付款。由此計(jì)算，這筆交易潛在最高總金額達(dá)到32.88億美元。

就在默沙東官宣上述消息的前一天，11月13日，德國(guó)mRNA巨頭百歐恩泰（BioNTech）官宣收購(gòu)國(guó)內(nèi)的普米斯生物技術(shù)公司（簡(jiǎn)稱“普米斯”），收購(gòu)價(jià)格最高近10億美元。這起收購(gòu)案的核心資產(chǎn)也是一款抗PD-L1/VEGF雙抗產(chǎn)品。

繼2024年初多項(xiàng)跨境醫(yī)藥交易指向的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）之后，雙抗也在真金白銀的交易中成為擁有“潑天富貴”的明星品種。

雙抗是什么？千億市場(chǎng)誰(shuí)在布局？

雙抗的全稱是雙特異性抗體，最早于1960年就被提出，直到近一二十年，隨著免疫學(xué)等領(lǐng)域的快速發(fā)展，雙抗產(chǎn)品才在全球醫(yī)藥行業(yè)逐漸受到更多關(guān)注。2020年，知名科學(xué)期刊Nature發(fā)文提到，雙抗有望引領(lǐng)著第四次制藥業(yè)革命。

相較于前些年大火的PD-1/PD-L1單抗藥物，雙抗藥物可以發(fā)揮兩種靶點(diǎn)的協(xié)同作用，發(fā)揮出更強(qiáng)的療效的同時(shí)，減少藥物的副作用，已應(yīng)用于腫瘤、眼科、自身免疫等多種疾病領(lǐng)域。

近期官宣跨境交易涉及的雙抗腫瘤藥指向的是PD-（L）1和VEGF兩大熱門靶點(diǎn)。來(lái)自默沙東的全球“藥王”K藥、百時(shí)美施貴寶旗下的O藥，以及恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗等均屬于PD-（L）1抑制劑，基本原理就是阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，不直接攻擊癌細(xì)胞，通過(guò)激活人體自身免疫系統(tǒng)就能達(dá)到抗擊腫瘤的目標(biāo)，屬于免疫療法；VEGF是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，VEGF抑制劑則可以通過(guò)抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤血液供應(yīng)，從而達(dá)到抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的。

PD-（L）1/VEGF雙抗藥物則有望發(fā)揮免疫治療和抗血管治療的雙重作用，達(dá)到更強(qiáng)的抗癌效果。據(jù)禮新醫(yī)藥官方資料，LM-299處于臨床I期階段，具備同類最佳的潛力。前期研究已證實(shí)，LM-299能夠有效抑制PD-1和VEGF信號(hào)通路，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果。

來(lái)源：東吳證券研報(bào)

據(jù)Market.us數(shù)據(jù)，全球雙抗藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)從2024年到2033年將以37.5%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，至2033年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到約1926億美元。雙抗藥物潛在的千億市場(chǎng)，羅氏、安進(jìn)、強(qiáng)生等跨國(guó)藥企以及康方生物、信達(dá)生物、中國(guó)生物制藥等國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企均有布局，部分潛力已經(jīng)直接體現(xiàn)在銷售額上。

根據(jù)羅氏10月發(fā)布的2024年三季報(bào)，今年第三季度貢獻(xiàn)銷售收入排名第一的產(chǎn)品是眼科產(chǎn)品法瑞西單抗注射液，銷售額為28.16億瑞士法郎，約合231億元，增長(zhǎng)79%。法瑞西單抗正是一款VEGF-A/Ang2雙抗產(chǎn)品，于2021年1月獲美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，是眼科領(lǐng)域的首個(gè)雙抗。今年10月14日，羅氏制藥中國(guó)也宣布，該藥已在華獲批三大眼底疾病適應(yīng)證。

中國(guó)創(chuàng)新藥企方面，康方生物有兩款雙抗藥物，分別是依沃西（PD-1/VEGF雙抗）和卡度尼利（PD-1/CTLA-4雙抗），均已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。2024年半年報(bào)顯示，卡度尼利產(chǎn)品收入7.06億元，同比增長(zhǎng)6.5%。今年5月獲批上市的公司第二個(gè)全球首創(chuàng)新藥依沃西收入1.03億元。

值得一提的是，雙抗與ADC聯(lián)合起來(lái)的“雙抗ADC”也受到行業(yè)關(guān)注，這類藥物由雙抗體、毒素和連接子組成，結(jié)合“雙抗”和ADC藥物的優(yōu)勢(shì)，有望達(dá)到更好的治療效果。百利天恒、康寧杰瑞等國(guó)內(nèi)藥企也有布局。

據(jù)2024年半年報(bào)，百利天恒的EGFR×HER3雙抗ADCBL-B01D1正在中國(guó)和美國(guó)進(jìn)行超過(guò)20項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括評(píng)估單藥用于癌癥后線治療的7個(gè)三期臨床試驗(yàn)。康寧杰瑞的JSKN033由JSKN003和恩沃利單抗（KN035）組成，其中JSKN003是HER2雙抗ADC，是全球首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的高濃度皮下注射復(fù)方制劑。據(jù)康寧杰瑞11月11日公布的資料，目前，該藥正在澳大利亞開展用于治療HER2表達(dá)晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的I/II期臨床研究。

國(guó)產(chǎn)雙抗為何受歡迎？

在近期的兩筆交易之前，國(guó)產(chǎn)雙抗藥物已經(jīng)多次出現(xiàn)在跨境交易中。

默沙東手握全球“藥王”K藥，2023年這一單品的全球收入超過(guò)250億美元，但隨著“專利懸崖”逼近，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)可以預(yù)見地將大大激烈，默沙東也不得不著手尋找下一個(gè)重磅產(chǎn)品。來(lái)自中國(guó)創(chuàng)新的ADC和雙抗均進(jìn)入默沙東的視野。同樣是作為買方，今年8月，默沙東宣布，同潤(rùn)生物醫(yī)藥達(dá)成最終協(xié)議，默沙東將通過(guò)子公司收購(gòu)用于治療B細(xì)胞相關(guān)疾病的在研CD3/CD19雙抗CN201，獲得該藥的全部全球權(quán)益。這筆交易的首付款為7億美元，基于開發(fā)和獲批相關(guān)進(jìn)展，同潤(rùn)還有望獲得最高6億美元的里程碑付款。

對(duì)于默沙東與禮新醫(yī)藥的授權(quán)交易，默沙東實(shí)驗(yàn)室總裁李耀廸表示：“我們持續(xù)尋找機(jī)會(huì)，擴(kuò)大并豐富我們的腫瘤在研管線，覆蓋差異化機(jī)制和多種療法。該協(xié)議擴(kuò)充了默沙東日益壯大的腫瘤管線，我們期待快速嚴(yán)謹(jǐn)?shù)赝七M(jìn)LM-299的開發(fā)，滿足患者需求。”

看上中國(guó)雙抗藥物的不只默沙東。2022年，康方生物與美國(guó)Summit Therapeutics就依沃西的全球開發(fā)達(dá)成合作，首付款5億美元，交易潛在最高總金額達(dá)到50億美元，刷新了當(dāng)時(shí)中國(guó)創(chuàng)新藥授權(quán)交易總金額的最高紀(jì)錄。也是靠這筆交易，康方生物的2023年業(yè)績(jī)實(shí)現(xiàn)扭虧。

今年5月，康方生物宣布，依沃西單藥對(duì)比帕博利珠（K藥）單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）的III期臨床試驗(yàn)獲得決定性勝出陽(yáng)性結(jié)果，達(dá)到PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）主要研究終點(diǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義和重大臨床獲益。康方生物稱，這是全球首個(gè)及唯一單藥對(duì)照K藥取得陽(yáng)性結(jié)果的III期臨床試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，中國(guó)雙抗頭對(duì)頭“打敗”K藥也在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)引起極大的討論。

對(duì)于康方的研究數(shù)據(jù)，據(jù)外媒此前報(bào)道，默沙東高管在接受媒體采訪時(shí)表示，這對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是好消息，K藥在許多VEGF抑制劑研究中顯示出積極的PFS結(jié)果，但想在總生存期（OS）方面取得突破，仍面臨一定的挑戰(zhàn)，患者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)等更關(guān)注OS。有意思的是，如今，默沙東也購(gòu)買了一款同康方生物同靶點(diǎn)的中國(guó)雙抗藥物。

有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，是康方生物的積極研究數(shù)據(jù)讓國(guó)際市場(chǎng)看到了中國(guó)雙抗藥物的潛力，無(wú)形中促進(jìn)了國(guó)產(chǎn)雙抗藥物的授權(quán)交易。也有醫(yī)藥從業(yè)人員認(rèn)為，康方生物的依沃西也在尋求美國(guó)上市，一旦成功，國(guó)產(chǎn)同類雙抗的價(jià)值或?qū)⑦M(jìn)一步提升。對(duì)于默沙東這樣的買方而言，此時(shí)出手收購(gòu)國(guó)產(chǎn)雙抗，性價(jià)比可能更高。對(duì)于賣方，也就是中國(guó)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，與跨國(guó)藥企的交易是對(duì)其創(chuàng)新能力的有力證明，而在當(dāng)下的資本環(huán)境下，授權(quán)交易更是其獲得持續(xù)發(fā)展的重要方式。

值得關(guān)注的是，2024年醫(yī)保談判也有4款雙抗藥物在初審名單，包括康方生物的依沃西和卡度尼利，以及百濟(jì)神州的貝林妥、羅氏的法瑞西。四款雙抗能否通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入醫(yī)保，如果進(jìn)入降幅能有多大，均是行業(yè)關(guān)注的問(wèn)題。