上海專家從細(xì)胞死亡形式入手，為最“毒”乳腺癌——三陰性乳腺癌找到新的治療方式。

這種細(xì)胞死亡形式即“鐵死亡”，是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的與代謝密切相關(guān)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，由“鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化”驅(qū)動(dòng)而得名，在腫瘤生物學(xué)研究和臨床治療中被廣泛關(guān)注。

來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏、江一舟教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)近日發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，“鐵死亡”在三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”的其中一個(gè)亞型——腔面雄激素受體型（LAR）中表現(xiàn)更為活躍，以“谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）”為核心的谷胱甘肽代謝在LAR型三陰性乳腺癌“鐵死亡”調(diào)控中具有重要地位。GPX4抑制劑聯(lián)合免疫治療可能成為L(zhǎng)AR型三陰性乳腺癌的潛在新治療策略。

上述相關(guān)研究成果于10月17日在國(guó)際代謝頂級(jí)期刊《細(xì)胞代謝》（《Cell Metabolism》，期刊影響因子31.4）在線發(fā)表。

10月17日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科在國(guó)際代謝頂級(jí)期刊《細(xì)胞代謝》（《Cell Metabolism》）上在線發(fā)表這項(xiàng)研究。本文圖均為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院供圖

“乳腺癌像一個(gè)‘大家族’，其中三陰性乳腺癌是最‘毒’的一種。”邵志敏表示，三陰性乳腺癌之所以稱為“三陰”，正是因?yàn)檫@種乳腺癌的三個(gè)主要治療靶點(diǎn)均為陰性。這種乳腺癌的治療只能靠化療，并且效果不佳，這是乳腺癌學(xué)界的一道世界性難題。

從2019年起，邵志敏、江一舟教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)就針對(duì)三陰性乳腺癌開展了系列攻關(guān)，并在國(guó)際上首次基于多維大數(shù)據(jù)系統(tǒng)提出三陰性乳腺癌分類治療標(biāo)準(zhǔn)。

“早在2019年，我們就將三陰性乳腺癌分類，并命名為4個(gè)不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質(zhì)型，這也被稱之為復(fù)旦分型，只有更精確地了解不同亞型，才能針對(duì)性地開展有效的靶向治療，而這次研究我們主要針對(duì)其中一種亞型——腔面雄激素受體型（LAR）。”江一舟表示。

腔面雄激素受體型乳腺癌鐵死亡機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究示意圖。

“‘鐵死亡’是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與代謝密切相關(guān)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，在腫瘤研究領(lǐng)域表現(xiàn)活躍，我們嘗試從該角度入手研究，以發(fā)現(xiàn)新的三陰性乳腺癌治療突破口。”邵志敏介紹，“鐵死亡”這種形式的死亡，是由“鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化”驅(qū)動(dòng)而得名，受到多條代謝通路的調(diào)節(jié)。

通過(guò)大樣本轉(zhuǎn)錄組與代謝組數(shù)據(jù)研究，邵志敏團(tuán)隊(duì)首先系統(tǒng)性解析了三陰性乳腺癌的“鐵死亡”特征。研究發(fā)現(xiàn)，“鐵死亡”相關(guān)的細(xì)胞代謝通路和代謝物均在LAR型乳腺癌中高度活躍，提示其可能是對(duì)“鐵死亡”最敏感的亞型。另一方面，以GPX4為核心的谷胱甘肽代謝在LAR亞型中顯著上調(diào)，是該亞型腫瘤最主要的逃避“鐵死亡”的途徑。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體（AR）是調(diào)控LAR亞型鐵死亡的關(guān)鍵因子。然而AR對(duì)三陰性乳腺癌“鐵死亡”的調(diào)控作用是正負(fù)雙向的，既可以促進(jìn)GPX4的表達(dá)協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避“鐵死亡”，又可以增加“鐵死亡”相關(guān)的不飽和脂質(zhì)的合成，這可能部分解釋了臨床試驗(yàn)中AR受體抑制劑治療LAR型乳腺癌療效不佳的原因。

因此，研究團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步利用小鼠模型、類器官模型和回顧性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，探索靶向“鐵死亡”在LAR亞型中的臨床價(jià)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GPX4抑制劑不僅可通過(guò)促進(jìn)“鐵死亡”抑制腫瘤，還可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，使LAR亞型腫瘤“冷”轉(zhuǎn)“熱”。GPX4抑制劑與免疫治療聯(lián)用，可以進(jìn)一步激活腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞，雙藥治療的療效顯著高于單藥治療。該結(jié)果表明靶向“鐵死亡”與免疫治療的聯(lián)用，可能是LAR亞型乳腺癌的精準(zhǔn)治療的新方向。

“本項(xiàng)研究是我們?nèi)幮匀橄侔┭芯矿w系的進(jìn)一步拓展。”江一舟進(jìn)一步表示，這項(xiàng)研究從關(guān)鍵臨床問題出發(fā)，選擇新穎的角度，在充分利用多組學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)論證，最終回歸臨床治療，真正服務(wù)病人。