前沿拓展：

2003年一場突如其來的疫情對我們國家的衛生系統提出了嚴峻考驗。嚴重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS），在國內又稱為非典型性肺炎，即人們所熟知的非典。我們從對未知的恐慌和措手不及，再到如今應對新冠疫情時的鎮定和有條不紊、快速地做出反應，這其中有無數的經驗教訓。

我們回顧歷史，向大家介紹SARS病毒的病原學、發現過程、SARS的臨床特點、危害及救治，以及SARS對公共衛生領域提出的思考。并以此向奮戰在一線的醫護人員致敬，向優秀的科研工作者致敬！

一、病毒分類學介紹

冠狀病毒（coronavirus）屬于套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科（Coronaviridae）冠狀病毒亞科（Cornidovirineae）。該亞科根據其親緣關系和基因組結構，由四個屬組成：α冠狀病毒、β-冠狀病毒、γ-冠狀病毒和δ-冠狀病毒（圖1）。

圖1. 冠狀病毒亞科[1]。（圖片來源于參考文獻1）

α冠狀病毒（紫色）；β-冠狀病毒（粉色）；γ-冠狀病毒（綠色）和δ-冠狀病毒（藍色）。紅色箭頭所指為SARS-CoV。

冠狀病毒感染動物和人。目前從人分離的冠狀病毒主要有普通冠狀病毒NL63、 229E、OC43、HKUl、SARS 冠狀病毒 (severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒 (middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV) 六個型別。MERS-CoV可能至少在30年前從蝙蝠傳播到單峰駱駝[2]，此后一直流行于單峰駱駝。HCoV-229E和HCoV-NL63通常在具有免疫能力的人類中引起輕度感染。最近在非洲蝙蝠[3,4]中發現了這些病毒的祖先，而駱駝科動物很可能是HCoV-229E[4,5]的中間宿主。HCoV-OC43和HKU1都對人體無害，很可能起源于嚙齒動物[6,7]。

圖2. 人冠狀病毒的動物起源。（圖片來源于參考文獻1）

實線箭頭表示已確認的數據。黑色箭頭表示在中間動物中感染，黃色箭頭表示在人類中輕度感染，紅色箭頭表示在人或動物中嚴重感染。

SARS-CoV屬于β-冠狀病毒。研究認為蝙蝠可能是β冠狀病毒的自然儲存宿主[8]。SARS-CoV是一種新的冠狀病毒，是通過蝙蝠SARS相關冠狀病毒（SARSr-CoVs）重組產生的。重組病毒感染了小動物和人類，并在導致SARS流行之前適應了這些宿主[9,10]。一項為期5年的縱向研究表明，在中國云南省一個洞穴的蝙蝠種群中存在高度變異的SARSr-CoV [11,12,13]。這個地方的SARSr-CoV包含中國其他地方發現的所有的SARSr-CoV的遺傳多樣性。此外，在這一位置存在的病毒株包含形成SARS-CoV所需的所有遺傳元件。由于在SARS爆發期間云南省沒有SARS病例，因此研究人員假設SARS-CoV的直接祖先是通過蝙蝠內的病毒重組產生的，然后傳播到養殖的果子貍或其他哺乳動物。且該病毒在擴散給人類之前獲得了進一步的突變[1]。

二、病原學特征

冠狀病毒由于病毒包膜上有向四周伸出的突起，形如花冠而得名。是基因組最大的RNA病毒。

SARS病毒粒子呈不規則形狀，直徑約80-250 nm。病毒粒子外包著脂肪膜，膜表面有三種糖蛋白[14,15,16]：刺突糖蛋白（spike protein，S，是受體結合位點、溶細胞作用和主要抗原位點）、小包膜糖蛋白（envelope protein，E，較小，與包膜結合的蛋白）、膜糖蛋白（membrane protein，M，負責營養物質的跨膜運輸、新生病毒出芽釋放與病毒外包膜的形成）。SARS病毒的核酸為非節段單鏈（+）RNA[17]，長27-32 kb。具有正鏈RNA特有的重要結構特征：即RNA鏈5’端有甲基化“帽子”，3’端有PolyA “尾巴”結構。這一結構與真核生物的mRNA非常相似，SARS 病毒基因組可以直接作為mRNA ,翻譯合成相關的功能蛋白和結構蛋白[18]。

圖3. SARS-CoV結構示意圖（圖片來源于網絡）

三、傳染病防控等級

《人間傳染的病原微生物名錄》[19]將人間傳染的病原微生物按危害程度可分為四類,其中第一類（如天花病毒等）危害程度最高。SARS-CoV屬于危害程度第二類，指能引起人或動物嚴重疾病，比較容易直接或者間接在人與人、動物與人、動物與動物間傳播的微生物。需要在BSL-3及以上實驗室開展研究?？筛腥救祟惖母咧虏⌒圆≡⑸锸侵冈凇度碎g傳染的病原微生物名錄》中規定的第一類、第二類病原微生物。

在《中華人民共和國傳染病防治法》中將傳染病分為三類，主要為甲類、乙類和丙類。甲類傳染病主要是鼠疫和霍亂，為強制管理的烈性傳染病。乙類傳染病是嚴格管理的傳染病。SARS屬于乙類傳染病，按照甲類管理。

四、SARS病毒的發現

2002年11月16日，我國廣東省佛山市發現首例不明原因肺炎，隨后在該省的河源、中山、廣州等地又出現類似病例，其中包括幾起醫護人員感染病例。

2003年2月3日至14日，廣東發病進入高峰，總共向世界衛生組織(WHO)報告患者305例，死亡5例，其中醫務人員感染發病共105例 。

2月18日中國疾病研究中心病毒研究所通過電鏡從兩例尸解標本中發現衣原體，宣布廣東非典型肺炎病原基本確定為衣原體[20]。當天下午廣東省衛生廳召開緊急會議，以鐘南山為首的專家組均認為，不能簡單地認定衣原體就是唯一的病原[21]。

3月12日，WHO正式發出該流行病的全球警報，15日正式將該病命名為嚴重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）。而此后，加拿大和新加坡都報道了類似病例的出現。

3月17日WHO聯合全球9國11個實驗室組成聯合網絡，協作攻關，查找SARS病原[22]。

3月18-22日，聯合網絡中若干實驗室提出SARS的病原可能是副黏液病毒[23]；3月19日，WHO宣布檢測顯示導致SARS的病原體不同于人類已知的病毒與細菌，很可能是一種未知的新病原體。

直至28日，香港大學首先宣布已從患者組織標本中分離出冠狀病毒，并推測為致病病原[24]，但該報道未引起廣泛注意。

截至4月11日，中國CDC、軍事醫學科學院等相關實驗室證實在SARS病原研究中發現了冠狀病毒[25，26]，此時全球已傾向于認為冠狀病毒為引發SARS的元兇。

4月13日加拿大BC腫瘤研究所基因組科學中心首先完成了該病毒的全基因組測序[27]；16日荷蘭科學家成功建立冠狀病毒實驗的動物模型[28]，終于確證了導致全球肆虐的SARS病癥由一種新型冠狀病毒引發，當天，WHO基于上述研究成果，在日內瓦正式宣布一種新型冠狀病毒為SARS的病原，并命名為SARS-CoV。

五、SARS病毒的傳播

SARS主要通過呼吸道飛沫傳播。因在急性期患者咽拭子、痰標本中檢測出較高含量的SARS病毒[29，30]，故認為飛沫或氣溶膠是SARS病毒的主要傳播途徑。特別是為危重患者行氣管插管、氣管切開的醫護人員易暴露于上述環境中。而香港淘大花園的暴發流行事件則顯示SARS-CoV可能通過糞口途徑傳播[31]。

在SARS病毒傳播過程中，多次出現“超級傳播者”——WHO提出，把病毒傳染給十人以上的病人被稱為超級傳播者。2003年2月21日，孫逸仙紀念醫院的一位退休人員到達香港并入住香港京華國際酒店，后確診為非典患者并傳染給同一樓層多名旅客，旅客歸國后陸續發病，由此揭開了SARS全球流行的序幕[32]。

2月下旬，越南河內發現首例患者，患者曾短暫逗留香港，隨后河內當地醫院多名醫務人員受到感染，常駐河內的WHO Dr. Carlo Urbani參與了當地患者的搶救治療，并向WHO報告當地病情，首次將該病命名為SARS，隨后因受感染于3月29日去世[33]，這是國外首例SARS的報告。而國內3月初在北京、臺灣等地均接報了第一例輸入性非典病例[34]，3月10日香港媒體通報威爾斯親王醫院出現10多名醫護人員感染病例，并發現該病具有傳染性[32]。

此后SARS在全球范圍內迅速傳播。WHO的統計數據顯示，2002年11月1日至2003年7月31日期間，SARS波及亞洲、歐洲、非洲、大洋洲、北美洲的29個國家及地區，全球SARS-CoV感染人數共8096例，其中死亡774例，死亡率為9.56%；中國大陸共感染5327例，死亡349例，死亡率6.6%[35]。

六、SARS的疾病特點、危害、救治及疫苗研究

SARS早期在國內爆發時，各界人士異常重視。其中杰出代表——中國工程院院士鐘南山主動沖擊在抗疫前線，并擔任廣東省非典醫療救護專家指導小組組長。面對權威部門的衣原體肺炎報告，鐘院士力排眾議，本著實事求是的精神，堅持己見，認為不能簡單地認定衣原體就是唯一的病原。并率領團隊通過實踐治療，總結出“三早三合理”的診療原則[36]，為抗擊非典疫情做出了重要貢獻。鐘院士是我國當之無愧的非典抗疫英雄。

圖4.鐘南山院士（左）

1. SARS-CoV受體ACE2

當時在Brigham and Women's Hospital工作的李文輝博士首先發現，血管緊張素轉換酶2（ACE2）是SARS-CoV刺突蛋白（S蛋白）的功能性受體[37]。SARS的S蛋白與細胞表面的ACE2結合，誘導細胞內吞病毒。病毒侵入細胞后再釋放自身遺傳物質RNA，進行復制增值[38]。

表達ACE2的細胞在人體中分布廣泛，其中以肺泡上皮細胞和小腸上皮細胞表達最為顯著，這也就解釋了為什么SARS-CoV主要通過呼吸道傳播，且損傷以肺部為主[39]。

圖5. SARS-CoV由ACE2介導入胞（圖片來源于參考文獻38）

2. SARS癥狀及危害

疾病的臨床癥狀個人差別很大，從癥狀輕微到嚴重的呼吸衰竭和死亡不等。SARS的主要臨床表現可以概括為為：一燒二痛三干咳，肺部實變呼吸難。

SARS潛伏期一般為2-11天，患者則不表現出癥狀。發病初期癥狀與一般的流感極為相似。患者首先表現出發熱，多高于38℃，可出現畏寒，多數患者還會出現頭痛、肌肉、關節酸痛等癥狀，部分患者伴有腹瀉。發病3-7天后，會出現干咳現象，痰液較少，可能伴有胸痛。此外，SARS患者外周血中的淋巴細胞數目往往不升反降[31]。

SRAS冠狀病毒可以侵入肺泡上皮，引起肺泡上皮細胞壞死。病毒的結構蛋白還可以使機體產生超敏反應，而過強的炎癥反應導致白細胞大量聚集，白細胞釋放的細胞毒性物質不僅可以清除被病毒感染的細胞，還可破壞周圍正常細胞。因此SARS常常導致肺組織受到損傷，導致肺泡上皮壞死剝脫。

圖6. 正常肺臟及肺水腫示意圖（圖片來源于網絡）

病情進一步發展，患者可出現呼吸困難的癥狀，嚴重者可發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。那ARDS又是什么呢？如圖所示，正常的肺臟中，支氣管像樹枝一樣分出枝椏，末端則是形成無數葡萄樣的小氣腔，即肺泡（alveoli）。這些肺泡表面被毛細血管（capillary）包繞，肺泡壁和毛細血管壁之間還夾著一層基底膜。氣體可以通過這幾層屏障，血管中的CO2可以排入肺泡，肺泡中吸入的O2可以進入血液，從而實現氣體交換，滿足人體代謝需求。血管中的其他成分一般不會透過這些屏障。而當病毒入侵，局部出現炎癥反應時，大量炎癥因子導致毛細血管擴張，血管中水和蛋白質可以通過擴大的“間隙”滲出，進入肺泡和肺間質，與壞死脫落的肺泡上皮混在一起。這時患者吸氣，肺泡中的液體便會被氣體壓到肺泡表面，鋪開成一層透明膜，嚴重一些的肺泡可能被液體充滿，這也就是所謂的肺水腫。肺水腫會導致患者呼吸困難，且氣體也不易透過屏障進行交換，血液中氧含量降低，因此患者常常表現出缺氧癥狀，嚴重者甚至會出現休克。肺間質中的紅細胞也可漏出血管，表現為局部出血，患者可能出現血痰、咯血等癥狀。正常的肺組織像海綿一般充滿氣體，而水腫的肺組織則是實心的，因而在X線檢查肺部時會出現實變陰影[40]。

除了肺臟，強烈的免疫反應還可能導致脾、淋巴結、心、肝、腎、腎上腺等全身多器官出現出血及壞死，引起全身性的器官衰竭。

3. SARS的治療

對于SRAS的治療包括綜合性的支持治療與對癥治療。支持療法主要包括補充營養如水分、維生素等、對缺氧者及時給予吸氧、對發生呼吸窘迫綜合征患者適當使用人工呼吸機等[41]。對癥治療主要包括：在體溫過高，超過38.5℃時，或疼痛嚴重時，可使用解熱鎮痛藥；在無痰干咳頻繁的情況下，可使用止咳藥；為防止繼發細菌感染，可使用大環內酯類抗生素；對炎癥反應嚴重的患者，可使用腎上腺皮質激素，如甲潑尼龍。此外，還可使用抗病毒藥，如利巴韋林、干擾素等。中藥也可用于輔助治療[41,42]。

正如人們對疾病的認識在不斷更新，臨床治療技術也是在不斷發展的。ECMO俗稱人工膜肺、葉克肺，是體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation）的英文縮寫。其基本原理為利用體外循環替代人體自然循環, 有離心泵提供血流動力, 通過氧合器 (核心部分) 對靜脈血進行氧合, 清除CO2, 成為血氧濃度高和CO2濃度低的動脈血后注入人體[43]。簡言之，ECMO以機器代替肺，為患者提供了長時間的心肺支持，為一些心肺衰竭、重癥缺氧患者的搶救贏得了寶貴時間。

圖7. ECMO（圖片來源于網絡）

我國EMCO技術起步較晚[44]，2003年SARS肆虐時，ECMO還不曾廣泛使用。2004年底時, 全世界僅有100多家醫院應用EMCO技術，而且主要集中在西方發達國家[45]。而近些年來ECMO在中國迅速發展（如圖7所示），被廣泛用于呼吸衰竭患者的治療[46]。如今在應對新冠肺炎疫情時，ECMO已經頻頻出現在公眾視野中，挽救了許多患者的生命。

圖8. 2011年至2015年我國開展EMCO的醫院數量及治療例數（圖片來源于參考文獻41）

4. 有關 SARS疫苗

冠狀病毒疫苗的研制是目前學界的研究熱點之一。疫苗有多種類型，包括亞單位疫苗、滅活疫苗、載體疫苗和減毒活疫苗等，每種疫苗都有其獨特的優點和局限性。然而對于SARS-CoV的疫苗研究困難重重。在進行臨床實驗之前，需要用動物進行實驗，而目前還沒有為SARS-CoV建立合適的動物模型。目前研究常使用HCoV-229E、HCoV-OC43感染轉基因小鼠進行相關研究，然而沒有小鼠模型可以很好地兼顧人體感染、發病機制及體內病理變化的模擬[47]。此外，SARS疫情來去匆匆，即使疫苗進入了臨床試驗階段可能也沒有合適的環境來檢驗其效果。我們相信隨著科技的進步，疫苗的研發速度會跟上疫情的腳步，并為對抗疫情做出重要貢獻！下面對研究中的幾種SARS-CoV疫苗進行簡述。

4.1. 亞單位疫苗

亞單位疫苗僅保留與激發保護性免疫反應有關的病毒成分，去除病毒其他成分。研究表明，含有SARS-CoV的S蛋白和流感病毒蛋白的嵌合病毒樣顆粒（VLPs）可保護小鼠免受SARS-CoV的攻擊，誘導免疫反應[49]。由于該疫苗不含活病毒及病毒核酸，因此較為安全[48]。然而其只含有病毒的部分成分，不代表病毒的全部抗原，因此疫苗的保護效果有限[47]。

4.2. 滅活疫苗

滅活疫苗又稱死疫苗，是將培養的SARS-CoV用理化方法滅活制成。許多由化學滅活的SARS-CoV疫苗已經在倉鼠、小鼠、雪貂等動物模型中進行實驗，均顯示出不同水平抗體的產生[47]。然而由于滅活病毒無法侵入細胞內，因此免疫效果有一定局限性[48]。此外，滅活SARS-CoV存在引起機體超敏反應的風險，也存在潛在傳染的風險[47]。

4.3. 載體疫苗

載體疫苗將編碼SARS-CoV的部分基因轉入毒力不是很強的病毒載體中，再使這種重組病毒感染人體，在體內表達出SARS-CoV 的蛋白以產生免疫反應。目前痘病毒、腺病毒、麻疹病毒等已被用于研制SARS-CoV疫苗，然而其實際效果還有待評估[47]。載體疫苗的弊端和亞單位疫苗類似，即僅提供病毒的部分抗原位點，保護效果有限。

4.4. 減毒活疫苗

減毒活疫苗使用毒性減弱的或無毒力的SARS-CoV制成。現多使用基因編輯技術，使病毒編碼毒力蛋白的基因缺失或對其進行修飾，從而降低或消除毒力。目前已在HCoV-229E、HCoV-OC43和HCoV-NL63等冠狀病毒家族成員中展開實驗[47]。減毒活疫苗中的病毒在體內有一定的繁殖能力，免疫效果良好且持久[48]。然而需要防止疫苗接種后，病毒突變回復到高毒性狀態。

七、SARS對公共衛生方面提出的思考

經歷了一場SARS危機，我們不得不對重大傳染病防控所涉及的諸多領域引起重視。2003年5月，國務院頒布《突發公共衛生事件應急條例》，規范了我國對重大疫情的應急響應。2004年，我國針對SARS流行過程中暴露出的疾病監測系統敏感性和實效性差的問題，徹底改變了公共衛生監測（包括傳染病監測）的報告方式，建立了傳染病網絡直報系統[50]。而針對SARS流行期間大量醫護人員被感染的情況，人們也注意到院感防控不能再流于形式，而必須規范化、日?；?，要提高院感管理水平，更好地保護醫務人員和患者。

SARS暴發之時，中國疾控中心（CDC）尚且年幼，公共衛生體系脆弱無力。雖經多年建設，在此次新冠疫情期間，疾控中心的話語權和公共衛生的重要性仍然是值得重視的話題。

另外，SARS還給公眾敲響了警鐘：當某地暴發疫情，在人員的聚集和流動下，其他任何地方都不是絕對安全無虞的。正是因為經歷過SARS的考驗，在新冠疫情暴發之時，絕大部分居民都提高了防護意識，自覺居家隔離，為戰“疫”做出了貢獻。

人類對新發傳染病的認識是一個循序漸進的過程。面對未知，我們會恐慌和措手不及，但是在許許多多醫務人員和科研工作者的共同努力下，我們相信，未知終將成為已知。我們走過的迷途，都將為我們積攢下寶貴的經驗、堅定我們必勝的信心，并在與病原體一次又一次的斗爭中，指導我們取得最終的勝利。面對新發突發疫情大流行，沒有誰能夠“獨善其身”，我們全人類應當團結起來，攜手應對。相信科學、實事求是、臨危不懼、敢醫敢言！

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此作品由科技部引進國外智力管理司推薦

來源：北京大學基礎醫學院 病原生物學系 魯鳳民教授團隊、廣州呼吸疾病研究所、北京大學醫學部、廣州醫科大學

作者：彭思雯、張依、趙唯、趙月

編輯：吳桐

審核：王飛

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