前沿拓展：

今天，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了來自美國的小威廉·凱林教授（William G. Kaelin, Jr.）、格雷格·西門扎教授（Gregg L. Semenza），以及來自英國的彼得·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe），以表彰這三位科學(xué)家在細(xì)胞低氧感知與適應(yīng)研究上所做出的突出貢獻(xiàn)。

△ 2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)"官宣"圖（圖片來源：https://www.nobelprize.org）

我們平常會(huì)缺氧嗎？細(xì)胞為什么要有低氧感知的能力？細(xì)胞感知到低氧之后又會(huì)做出哪些響應(yīng)動(dòng)作？這與我們的生活有著怎樣的聯(lián)系？

要回答這些問題，咱們不妨從最近熱映的一部電影說起。

比食物和水更重要的 是氧氣

今年國慶假期，幾部國產(chǎn)大片成為人們?nèi)ル娪霸旱氖走x。其中之一便是《攀登者》，講述了我們中國登山隊(duì)員克服重重困難，在六十年代和七十年代兩次登頂珠穆朗瑪峰的感人故事。大自然帶給他們的挑戰(zhàn)主要來自三方面：狂風(fēng)、寒冷、低氧。

△ 懷抱氧氣罐的"攀登者"（圖片來源：微博@費(fèi)啟鳴）

我也去電影院看了這部電影，對其中低氧的問題感觸很深。每當(dāng)?shù)巧疥?duì)員們到達(dá)珠峰上的某個(gè)地標(biāo)，大銀幕上就會(huì)給出此處的風(fēng)速、溫度，以及氧含量。在珠峰上，氧氣含量只有9%左右，不及平原水平(20.8%)的一半。處在這種低氧環(huán)境中的感覺，大概就像是平常不跑步的人剛剛跑了幾公里之后的感覺差不多——無論你怎么使勁喘氣，都覺得自己喘不上氣來。此時(shí)，你身體里的每一個(gè)細(xì)胞都在吶喊："我缺氧！！！"

我們的身體可以十幾天不吃飯，也可以幾天不喝水，卻一分鐘也離不開氧氣。對于大多數(shù)人來講，這是司空見慣的常識(shí)，無須解釋。

△ 對身處太空的宇航員來說，"愛的供氧"一刻都不能停止（圖片來源：維基百科）

可究竟為什么氧氣如此不可或缺呢？答案在于：我們需要氧氣來完成食物的"燃燒"。

△ 有氧呼吸的過程可以簡單歸納如上，但實(shí)際上的過程更為復(fù)雜（圖片來源：維基百科）

當(dāng)然，你的任何一個(gè)細(xì)胞里也沒有正在燃燒的小火苗。但其實(shí)，食物中的能量物質(zhì)正是通過與氧氣完成的氧化反應(yīng)才得以釋放能量的。從化學(xué)上來講，這跟一塊木頭的燃燒可以說是一碼事情，主要的區(qū)別在于：可見的燃燒是個(gè)劇烈的氧化過程，而細(xì)胞里的"燃燒"是個(gè)受控的緩慢氧化過程。

無論是能量物質(zhì)還是水，我們的身體里都有不少儲(chǔ)備。唯獨(dú)氧氣，我們是幾乎沒有"余糧"的——事實(shí)上，地球上的所有生物都沒有額外單獨(dú)存儲(chǔ)氧氣的能力。

為什么會(huì)這樣？這是個(gè)很難回答，更難以求證的問題。但一個(gè)可能的解釋在于：氧氣比水和食物都更容易獲得。既然你一張嘴就能得到它，何必要進(jìn)化出一個(gè)氧氣罐來呢？

但是，也恰恰是氧氣這種張嘴可得的特性，把細(xì)胞給慣壞了。它們都習(xí)慣了正常生活環(huán)境中的供氧水平，一旦遭遇"低氧"的特情，細(xì)胞們就要開始抗議了。不過，我們的身體也有各種手段來解決低氧的麻煩。

由氧氣催生的興奮劑

我們最常遭遇的缺氧，顯然不是登上高原時(shí)才會(huì)遇到的那種情況，而是在你劇烈運(yùn)動(dòng)之后所面臨的問題。對于這種臨時(shí)性的缺氧，我們的身體也有臨時(shí)性的解決方案，以求迅速解決問題。

首先就是我們大家都能感受到的心跳加速，通過更快的呼吸和更快的心跳，提高供氧速率。另外，我們血液中的紅細(xì)胞也會(huì)合成一些特殊的小分子物質(zhì)，它們能夠結(jié)合到血紅蛋白上，提升血紅蛋白輸送氧氣的效率。

△ 最左側(cè)的血細(xì)胞是紅細(xì)胞，它的出現(xiàn)是脊椎動(dòng)物進(jìn)化過程中的重要一步（圖片來源：維基百科）

不過，臨時(shí)手段也有臨時(shí)手段的問題，肯定不能長期采用。所以當(dāng)你身處高原環(huán)境，每一個(gè)細(xì)胞都長時(shí)間缺氧時(shí)，你的身體就要另謀他策了。

最先被科學(xué)家們觀察到的現(xiàn)象是，我們體內(nèi)的紅細(xì)胞數(shù)量會(huì)大大增加，以此提高運(yùn)送氧氣的能力。簡單來說，一個(gè)車隊(duì)的卡車多了，運(yùn)力自然就提高了。其實(shí)，增加卡車數(shù)量是個(gè)很好的策略，像鯨豚類水生哺乳動(dòng)物，因?yàn)椴荒芾盟械难鯕猓仓荒芡ㄟ^提高血紅蛋白和肌紅蛋白的數(shù)量來加大攜氧量。

后來，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)了促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）。當(dāng)我們長期處在低氧環(huán)境中時(shí)，腎臟就會(huì)合成EPO這種糖蛋白激素，而EPO會(huì)刺激骨髓制造更多的紅細(xì)胞，以此來應(yīng)對低氧問題。

△ EPO的三維"彩照"（圖片來源：維基百科）

當(dāng)EPO被發(fā)現(xiàn)之后，它很快就被應(yīng)用于臨床，醫(yī)治與貧血相關(guān)的多種疾病。在上個(gè)世紀(jì)末，人們又為EPO找到了一個(gè)不那么光彩的應(yīng)用方向——興奮劑。通過注射EPO，運(yùn)動(dòng)員的身體就會(huì)合成更多紅細(xì)胞，提高供氧能力，從而提高肌肉的輸出功率。這效果就像是汽車打開渦輪增壓一樣，單純通過提供更多的氧氣，就能從同樣的燃料中榨出更多的能量來。

不幸的是，EPO因?yàn)槭且环N蛋白質(zhì)，幾乎不會(huì)直接從尿液中排出，所以很難從尿液中檢測到。即便是從血液中檢測，起初也很難分辨運(yùn)動(dòng)員自己身體合成的EPO與外來的人工生產(chǎn)的EPO。目前的主要檢測手段是通過專一性的抗體來分辨兩者。

不過，"道高一尺，魔高一丈"。現(xiàn)在又有了實(shí)驗(yàn)室級別的前沿生物學(xué)手段，在基因級別上直接調(diào)控細(xì)胞的EPO生產(chǎn)水平，讓運(yùn)動(dòng)員的細(xì)胞能夠自行生產(chǎn)出更多的EPO來。顯然，面對這種"自產(chǎn)自銷"的EPO，興奮劑檢測必須要應(yīng)對更為艱巨的挑戰(zhàn)。

誰操縱了細(xì)胞里的低氧應(yīng)答？最早進(jìn)行EPO基因操縱實(shí)驗(yàn)的人，恰恰就是今天的諾獎(jiǎng)得主之一，西門扎教授。

△ 2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)新科得主之一Gregg L. Semenza（圖片來源：https://www.pnas.org ）

他的實(shí)驗(yàn)室將人的EPO基因轉(zhuǎn)移到了小鼠體內(nèi)，結(jié)果這種轉(zhuǎn)基因小鼠就能生成更多的紅細(xì)胞了。

這一結(jié)果說明了兩件事兒：一、EPO能夠促成紅細(xì)胞的增多；二、人跟小鼠的EPO差別不太大，換著也能用（這可不是放在所有蛋白質(zhì)上都能成立的事情，事實(shí)上，兩者只有80%左右的一致性，不過這在生物學(xué)角度上來看已經(jīng)算是相當(dāng)高的近似性了）。

但是，西門扎教授并不滿足于此。一個(gè)很簡單又很直接的問題就是：低氧這種環(huán)境變化是怎么轉(zhuǎn)化成EPO合成這個(gè)應(yīng)答動(dòng)作的呢？這里面其實(shí)包含了兩個(gè)問題：第一、細(xì)胞怎么感知"低氧"這件事？第二、細(xì)胞怎么提高EPO的合成水平？

很多科學(xué)大家都會(huì)告誡年輕人：選擇課題的時(shí)候要認(rèn)清你這個(gè)領(lǐng)域當(dāng)前的發(fā)展水平，選擇一個(gè)當(dāng)前的發(fā)展水平能夠解決的問題來研究。西門扎教授無疑對此有著清醒的認(rèn)識(shí)。他選擇的就是去研究第二個(gè)問題，也就是細(xì)胞調(diào)控EPO合成水平的方式。在當(dāng)時(shí)，也就是上世紀(jì)八九十年代，我們對于基因的調(diào)控已經(jīng)有了很多的認(rèn)識(shí)，具備了研究這個(gè)問題的基礎(chǔ)。

前文曾經(jīng)提到，EPO是一種糖蛋白激素，簡單來說就是一種蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)都是細(xì)胞依據(jù)基因的編碼來生產(chǎn)的。人類基因組計(jì)劃告訴我們，人類大概有2萬個(gè)左右的基因。但是，細(xì)胞并不是每時(shí)每刻都在按照這2萬個(gè)基因生產(chǎn)2萬種蛋白質(zhì)。事實(shí)上，這些基因中的大部分平常都是不工作的。說得更通俗一點(diǎn)，它們就像是壓根不存在一樣。或者我們也可以理解為，這些基因就像是被關(guān)上了一樣。

今天我們已經(jīng)知道，細(xì)胞中有很多種方法可以去關(guān)閉一個(gè)基因。其中較早被人們所知的是轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。簡單來說，在承載基因的DNA鏈上，位于基因上游的某個(gè)區(qū)域決定著這個(gè)基因的"開"與"關(guān)"，稱為調(diào)控元件。而有些蛋白質(zhì)能夠結(jié)合到調(diào)控元件上，控制了基因的開關(guān)狀態(tài)，稱為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。

西門扎和他的研究組首先找到了EPO基因上游的調(diào)控元件，并命名為低氧應(yīng)答元件（hypoxia response element），因?yàn)樗诘脱跸戮蜁?huì)開啟EPO基因的表達(dá)。有趣的是，如果把這個(gè)元件序列移到其他與低氧無關(guān)的基因上游，這些基因也會(huì)在低氧狀態(tài)下被開啟。

隨后，西門扎又找到了與低氧應(yīng)答元件相配合的那個(gè)調(diào)控因子蛋白，并命名為低氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）。如果說低氧應(yīng)答元件是與低氧應(yīng)答有關(guān)的那個(gè)"開關(guān)"，那么HIF-1這個(gè)蛋白質(zhì)就是操縱低氧應(yīng)答開關(guān)的那只手。

左手和右手

準(zhǔn)確來說，是那"雙"手。

西門扎發(fā)現(xiàn)，HIF-1其實(shí)是由兩個(gè)蛋白質(zhì)組成的，于是分別命名為HIF-1α和HIF-1β。不過，兩者之中的HIF-1β其實(shí)是一次"再發(fā)現(xiàn)"。

科學(xué)史上再發(fā)現(xiàn)的案例數(shù)不勝數(shù)，最經(jīng)典的就是孟德爾在豌豆實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)遺傳規(guī)律的故事。如果不是三十多年后其他科學(xué)家也獨(dú)立做出了同樣的結(jié)果，并在查閱資料時(shí)發(fā)現(xiàn)了孟德爾的論文，那么孟德爾的名字可能永遠(yuǎn)不會(huì)廣為世人所知了。

當(dāng)生物學(xué)遠(yuǎn)離了人工授粉和數(shù)豌豆的工作，步入基因與蛋白質(zhì)的分子時(shí)代之后，再發(fā)現(xiàn)的事情有增無減。生物學(xué)家們往往在研究某一個(gè)問題時(shí)鑒定出了某個(gè)基因或蛋白質(zhì)，卻發(fā)現(xiàn)它其實(shí)已經(jīng)在別人研究另一個(gè)問題時(shí)被發(fā)現(xiàn)過了。這也導(dǎo)致了一個(gè)令很多學(xué)習(xí)生物學(xué)的學(xué)生感到困擾的問題：相當(dāng)一部分基因或蛋白質(zhì)都有好幾個(gè)名字。

HIF-1β就是一個(gè)讓生物學(xué)學(xué)生頭痛的蛋白質(zhì)，他的"別名"至少還有：ARNT，TANGO，bHLHe2等等。為什么它的名字會(huì)這么多呢？原因說起來也簡單：因?yàn)镠IF-1β通過與不同蛋白質(zhì)搭配，就可以去撥動(dòng)不同的基因開關(guān)，于是它在不同方向的研究工作中被一次次重新"發(fā)現(xiàn)"。也就是說，HIF-1β有著多種重要的基因調(diào)控功能。

就在兩年前，2017年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了生物學(xué)家杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash），以及邁克爾·楊（Michael W. Young），以表彰他們在生物節(jié)律研究上所做的開創(chuàng)性工作。在人體的生物鐘當(dāng)中，有一個(gè)重要的蛋白質(zhì)稱為Clock，單從名字上就可以看出它在生物鐘系統(tǒng)中的重要性。而這個(gè)Clock蛋白需要與一種名為bHLHe5的蛋白質(zhì)聯(lián)手，才能發(fā)揮調(diào)控基因的作用。看看名字就知道，bHLHe5與別名bHLHe2的HIF-1β是非常類似的蛋白質(zhì)。

△ 兩只"手"（圖片來源：https://www.haaselab.org）

事實(shí)上，西門扎通過系統(tǒng)性的研究發(fā)現(xiàn)，無論是HIF-1β還是HIF-1α，兩者都具有多重功能，共同管控著多種基因的開啟。這些基因當(dāng)中除了促進(jìn)紅細(xì)胞合成的EPO之外，還包括促進(jìn)血管生長的VEGF、促進(jìn)細(xì)胞攝入葡萄糖的GLUT1等等。總而言之，低氧狀態(tài)會(huì)通過HIF-1α和HIF-1β這雙"手"，開啟一系列的基因，讓身體從多種角度去應(yīng)對低氧帶來的能量供給困難。

"左手"太多有麻煩

所謂"非常措施"，自然不是常態(tài)。對于生活在平原地區(qū)的人來說，低氧這種非常狀態(tài)所引發(fā)的身體反應(yīng)，也可能有著潛在的傷害性。

二十世紀(jì)中葉，研究人員發(fā)現(xiàn)一類遺傳性腫瘤病人有著共同的特征，就是VEGF和EPO等激素水平極高，如同始終受到了低氧刺激一樣。在這些蛋白質(zhì)的作用下，他們大都患有不同部位的血管瘤，或是腎癌。這種病以最初描述此類病癥的兩位醫(yī)生名字命名為馮·希佩爾-林道病（Von Hippel-Lindau disease，VHL）。

由于VHL病具有家族遺傳性，極有可能是由一個(gè)特定的致病基因所引起的。科學(xué)家們通過基因的定位和測序，最終確定了與這一疾病相關(guān)的基因，并命名為VHL基因。

△ VHL基因發(fā)生突變，導(dǎo)致pVHL蛋白改變，無法與HIF1-α結(jié)合（圖片來源：維基百科）

在VHL病人的體內(nèi)，VHL基因出現(xiàn)了突變，生產(chǎn)出來的VHL蛋白無法正常工作，于是就導(dǎo)致了VEGF和EPO蛋白含量的提高。VHL會(huì)與HIF-1有關(guān)系嗎？又會(huì)是怎樣一種關(guān)系呢？

△ 2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)新科得主之一 William G. Kaelin Jr.（圖片來源：https://www.lilly.com）

今天的諾獎(jiǎng)獲得者之一，凱林教授在研究中發(fā)現(xiàn)，VHL出了問題，HIF-1α就會(huì)長期存在下去。而原本在正常細(xì)胞當(dāng)中，只要氧供給正常，HIF-1α就會(huì)不斷被細(xì)胞自己降解掉。

也就是說，細(xì)胞其實(shí)一直都在生產(chǎn)HIF-1α這只"左手"，但又不斷砍去這只"左手"。而這把砍手的斧子就是VHL。在VHL病人的細(xì)胞里，VHL基因出了問題，生產(chǎn)出來的VHL蛋白是殘次品，砍不斷HIF-1α這只"左手"，于是細(xì)胞便始終處于受到低氧刺激的狀態(tài)。

△ 2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)新科得主之一 （圖片來源：http://www.ox.ac.uk）

今天諾獎(jiǎng)的另一位得主拉特克利夫教授進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，VHL是一個(gè)E3泛素連接酶，專門負(fù)責(zé)給HIF-1α蛋白打上泛素這種標(biāo)簽。細(xì)胞里有一套獨(dú)特的蛋白處理機(jī)制，能夠?qū)⒋蛏弦淮核貥?biāo)簽的蛋白質(zhì)分解掉。這是細(xì)胞處理無用蛋白，將原料回收利用的重要方式。當(dāng)VHL出問題時(shí)，HIF-1α無法再獲得泛素標(biāo)簽，也就無法再被細(xì)胞分解處理掉了。

細(xì)胞里的化妝師

故事講到這兒，三位諾獎(jiǎng)得主都出場了，但其實(shí)還是沒有回答前面提出的兩個(gè)問題當(dāng)中的第一個(gè)：細(xì)胞到底是如何感知"低氧"這件事兒的。

回答這個(gè)問題的仍舊是拉特克利夫教授。

給蛋白質(zhì)打上泛素標(biāo)簽這件事，生物學(xué)上稱之為"翻譯后修飾"。說白了就是給已經(jīng)生產(chǎn)出來的蛋白質(zhì)額外化點(diǎn)妝。不過細(xì)胞中并不僅僅只有泛素化這一種修飾，還存在磷酸化、甲基化、羥基化、乙酰化等等很多修飾方式，就像是化妝也分不同部位，同一部位也分不同的化妝方法。

拉特克利夫教授最初是想看看HIF-1α的泛素化與其他修飾種類之間有什么關(guān)系。他最初盯上了細(xì)胞中很常見的磷酸化，結(jié)果一無所獲。后來有其他實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α首先要在特定位置被羥基化，然后才能被VHL識(shí)別，加以泛素化。打個(gè)不合適的比方，某人出門要先花個(gè)淡妝（羥基化），才能被化妝師（VHL）認(rèn)出來，然后才能由化妝師化個(gè)濃妝（泛素化）。純粹只是個(gè)比方，切勿對號(hào)入座……

拉特克利夫教授深入研究之后發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)給HIF-1α進(jìn)行羥基化的化妝師是一種雙加氧酶。顧名思義，這件事兒里涉及到添加氧的反應(yīng)。于是，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)氧含量不足時(shí)，這個(gè)反應(yīng)很難進(jìn)行——再好的化妝師，也是巧婦難為無米之炊啊！

至此，細(xì)胞對低氧的感知與響應(yīng)鏈條就完整了。

△ 當(dāng)環(huán)境長期低氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)氧含量也會(huì)下降，于是HIF-1α無法發(fā)生羥基化，也就不會(huì)被VHL加上泛素標(biāo)簽，也就不會(huì)被細(xì)胞降解掉。此時(shí)，完整的HIF-1α與HIF-1β結(jié)合，雙"手"合璧，開啟EPO、VEGF、GLUT1等基因的表達(dá)，讓身體產(chǎn)生這些蛋白質(zhì)，進(jìn)入應(yīng)對低氧的工作狀態(tài)。

細(xì)胞的低氧與腫瘤的生存

補(bǔ)全低氧感知鏈條的拉特克利夫教授有著爵士的頭銜，也是牛津大學(xué)若干研究機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人。同時(shí)，他還是一位癌癥領(lǐng)域的臨床醫(yī)生。其實(shí)他對低氧問題的興趣，最初就是來自于他對腎癌等癌癥的研究。他在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤區(qū)域會(huì)出現(xiàn)大量的VEGF和GLUT1等蛋白質(zhì)，而如果將HIF-1這雙開啟基因的"手"破壞掉的話，不但這些蛋白的含量明顯下降，就連腫瘤的生長也會(huì)大大放緩。

今天的諾獎(jiǎng)公布之后，可能很多人都會(huì)覺得奇怪，不知道細(xì)胞的低氧感知有什么重要性。其實(shí)，它不僅僅與你的高原之旅有關(guān)系，還與腫瘤的生長和惡性化有著重要的聯(lián)系。因?yàn)槟[瘤之中正是一個(gè)低氧區(qū)。

我們都知道，腫瘤是細(xì)胞不斷增殖的結(jié)果，老百姓俗稱"大肉瘤子"。實(shí)際上這話很形象，因?yàn)檫@一堆細(xì)胞在一起就是一塊肉。可是真正的肌肉組織里有血管和毛細(xì)血管，為每一處的細(xì)胞輸送氧氣和營養(yǎng)，帶走二氧化碳和其他代謝廢物。而一個(gè)"肉瘤子"里面是沒有血管的。因此，可以說腫瘤里面的細(xì)胞活得很"慘"，都處在珠穆朗瑪峰那樣的極度缺氧狀態(tài)。

事實(shí)上，腫瘤惡性化的一個(gè)重要標(biāo)志就是生血管。一旦血管長出來，就使得這個(gè)腫瘤可以"滋潤"地活下去了。而這件事情，無疑是與細(xì)胞對低氧的感知與響應(yīng)有關(guān)的。

我本人的研究組曾經(jīng)也做過一些涉及HIF-1的工作，而我的出發(fā)點(diǎn)也是癌癥研究，具體說是癌癥轉(zhuǎn)移——這是惡性腫瘤的另一個(gè)生要標(biāo)志。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，死于癌癥的病人當(dāng)中，大部分都是死于轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的次發(fā)性癌癥。也就是說，如果能阻斷轉(zhuǎn)移，就能拯救很多癌癥患者的生命。而癌癥轉(zhuǎn)移的發(fā)起者，也正是HIF-1這雙"手"，同樣是低氧刺激所引發(fā)的。

今天的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了細(xì)胞低氧研究這個(gè)領(lǐng)域，無疑會(huì)對相關(guān)研究有著極大的推動(dòng)作用，讓我們未來能夠更加透徹地理解惡性腫瘤生血管以及轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，為相關(guān)藥物的研究帶來曙光。

本文轉(zhuǎn)載自科學(xué)大院公眾號(hào)，ID：kexuedayuan，作者：葉 盛（北京航空航天大學(xué)）

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