上海交大鄧劉福教授團(tuán)隊(duì)在《Science Immunology》發(fā)表腫瘤免疫逃逸機(jī)制研究新成果

天然免疫識(shí)別在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)激活核酸感受通路將助力腫瘤治療。然而腫瘤微環(huán)境具有高度異質(zhì)性，對(duì)微環(huán)境內(nèi)核酸感受通路在腫瘤免疫應(yīng)答的調(diào)控作用及演變規(guī)律缺乏系統(tǒng)性的認(rèn)識(shí)。鄧劉福教授團(tuán)隊(duì)致力于研究腫瘤中T細(xì)胞應(yīng)答與核酸感知的內(nèi)在聯(lián)系，前期研究基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)了腫瘤中CD8+T細(xì)胞干性程序存在性別差異的規(guī)律（Immunity，2022），揭示了腫瘤中CD8+T細(xì)胞干性程序具有先天性的一面（ScienceTranslationalMedicine，2020），闡明了放療誘導(dǎo)的免疫原性死亡驅(qū)動(dòng)CD8+T細(xì)胞應(yīng)答的核酸識(shí)別機(jī)制（ScienceAdvances，2021）。T-樹突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）交互是級(jí)聯(lián)放大抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，然而RNA識(shí)別通路對(duì)腫瘤中T-DC細(xì)胞交互的調(diào)控機(jī)制尚不清楚，亟待研究闡明。

近日，鄧劉福教授團(tuán)隊(duì)在ScienceImmunology雜志上發(fā)表題為“NoncanonicalMAVSsignalingrestrainsdendriticcell-drivenantitumorimmunitybyinhibitingIL-12”的研究論文，揭示了DC中的天然免疫識(shí)別RIG-I-MAVS通路發(fā)揮“非經(jīng)典”功能，負(fù)向調(diào)控抗腫瘤免疫應(yīng)答。DC缺失MAVS能通過上調(diào)白介素-12（interleukin12,IL-12）而非I型干擾素增強(qiáng)DC功能，進(jìn)而促進(jìn)DC-T細(xì)胞相互作用，協(xié)同增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果（圖1）。該研究為理解腫瘤中DC應(yīng)答規(guī)律提供了新視角，為克服腫瘤免疫治療抵抗提供了新靶點(diǎn)。

MAVS調(diào)控DC抗腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制模式圖

研究團(tuán)隊(duì)首先利用全身性基因敲除小鼠構(gòu)建皮下移植腫瘤以及腦部原位膠質(zhì)瘤模型發(fā)現(xiàn)機(jī)體MAVS加劇腫瘤生長。進(jìn)一步借助骨髓嵌合體小鼠和條件性基因敲除小鼠，明確了DC是MAVS發(fā)揮抑制功能的主要載體，DC中特異性缺失MAVS能夠增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，通過使用全身性敲除RIG-I或MDA5的小鼠構(gòu)建皮下腫瘤，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步剖析了RIG-I-MAVS軸對(duì)抗腫瘤應(yīng)答的負(fù)向調(diào)控作用。機(jī)制方面，通過DC交叉激活功能分析、轉(zhuǎn)錄組水平分析及小分子抑制劑應(yīng)用等手段，發(fā)現(xiàn)DC內(nèi)RIG-I-MAVS軸通過非經(jīng)典NF-κB通路抑制IL-12的產(chǎn)生，削弱了CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能。

該研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體RIG-I-MAVS通路伙同腫瘤細(xì)胞，編織牢籠禁錮DC，從而幫助腫瘤逃出生天。DC內(nèi)的MAVS“包藏禍心”，“教唆”DC發(fā)揮抑制功能，束縛下游CD8+T細(xì)胞行使效應(yīng)功能。如果打破該牢籠，是否能重新恢復(fù)DC功能呢？基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)在免疫治療、放射治療以及放療聯(lián)合T細(xì)胞治療多種治療場景中阻斷該信號(hào)，以期獲得更好的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)機(jī)體缺失MAVS明顯增強(qiáng)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法及放射治療的敏感性，還能增強(qiáng)放療聯(lián)合T細(xì)胞治療對(duì)腫瘤的壓制效果。這為臨床治療腫瘤策略的優(yōu)化提供了新的方向。

綜上所述，該項(xiàng)研究顛覆了以往對(duì)MAVS通路的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)了MAVS通路是腫瘤浸潤DC功能障礙的驅(qū)動(dòng)因子，闡明了MAVS通路調(diào)控DC抗腫瘤免疫應(yīng)答的新機(jī)制，建立了抑制而非激活MAVS通路增強(qiáng)腫瘤免疫治療與放療的合理策略，為理解腫瘤中T-DC細(xì)胞互作規(guī)律提供了新觀點(diǎn)。

上海交通大學(xué)鄧劉福教授為該論文的通訊作者，上海交通大學(xué)博士生吳齡齡和洪小川為共同第一作者。該研究受到了國家自然科學(xué)基金、上海交通大學(xué)“醫(yī)工交叉研究基金”、上海市科委基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目等項(xiàng)目資助，得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的莊光磊教授的大力支持。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adf4919

作者：

鄧劉福課題組

供稿單位：

藥學(xué)院

（來源：上海交通大學(xué)）

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