IT之家 11 月 29 日消息，科學(xué)家近日公布了一項(xiàng)新的研究，首次解決突變蛋白質(zhì)如何驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的爭(zhēng)論。這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于重新思考癌癥的治療方式，而且可能導(dǎo)致新的和改進(jìn)的治療方法。

目前學(xué)術(shù)界共識(shí)是，TP53 基因控制下達(dá)制造蛋白質(zhì) p53 的指令，而 p53 在修復(fù)或破壞受損細(xì)胞 DNA 方面起著關(guān)鍵作用。

p53 是一種腫瘤抑制因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂并防止細(xì)胞增殖過快或不受控制的方式增殖。

在人類癌癥中，超過一半都存在 p53 突變。這些突變可能是暴露于紫外線輻射等環(huán)境因素觸發(fā)，也有可能是遺傳性的。

在學(xué)術(shù)界，p53 突變是否會(huì)造成功能喪失或獲得，存在相互矛盾的觀點(diǎn)。

功能喪失意味著該蛋白質(zhì)不調(diào)節(jié)阻止腫瘤發(fā)展和生長(zhǎng)的細(xì)胞反應(yīng)；功能獲得是指會(huì)導(dǎo)致一種超強(qiáng)的蛋白質(zhì)，幫助癌細(xì)胞存活和增殖。

來自澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾研究所（WEHI）的研究人員與意大利特倫托大學(xué)合作，解決了這場(chǎng)爭(zhēng)論，首次發(fā)現(xiàn)突變 p53 蛋白的哪些特征對(duì)推動(dòng)癌癥生長(zhǎng)至關(guān)重要。

該研究的共同通訊作者 Gemma Kelly 表示：

人類的所有癌癥，大約 50% 都會(huì)伴隨著 p53 突變。

例如胰腺癌、肺癌和乳腺癌等癌癥，通常是因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)的缺陷，我們的發(fā)現(xiàn)改變了我們對(duì)這些突變的理解，這有助于重新思考如何在開發(fā)新的癌癥治療方法時(shí)靶向它們。

研究人員使用 CRISPR / Cas9 技術(shù)對(duì) 12 個(gè)不同的突變 TP53 基因進(jìn)行遺傳滅活，這些基因在人類癌細(xì)胞系中產(chǎn)生功能獲得活性。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去除突變體 p53 對(duì)所測(cè)試的癌細(xì)胞系的體外存活或增殖沒有影響。它也不影響線粒體含量或活性或細(xì)胞內(nèi)活性氧 （ROS） 水平； 細(xì)胞代謝增加和細(xì)胞內(nèi) ROS 水平升高是癌癥的標(biāo)志。

在免疫缺陷小鼠中異種移植人類和小鼠癌細(xì)胞系以及患者結(jié)腸癌衍生的類器官 - 被認(rèn)為是研究人類腫瘤生長(zhǎng)的金標(biāo)準(zhǔn)模型 - 表明去除突變 p53 不會(huì)損害腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移。此外，恢復(fù) p53 的正常功能，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)突變時(shí)會(huì)丟失，從而減少臨床前模型中的癌癥生長(zhǎng)。

凱利表示：

我們的研究提供了第一個(gè)證據(jù)，表明實(shí)際上是功能喪失影響了癌癥的生長(zhǎng)。我們沒有發(fā)現(xiàn)功能獲得導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)的證據(jù)。

IT之家附上論文查考地址：Zilu Wang; Matteo Burigotto; Sabrina Ghetti; Francois Vaillant; Tao Tan; Bianca D. Capaldo; Michelle Palmieri; Yumiko Hirokawa; Lin Tai; Daniel S. Simpson; Catherine Chang; Allan Shuai. Huang; Elizabeth Lieschke; Sarah T. Diepstraten; Deeksha Kaloni; Chris Riffkin; David C.S. Huang; Connie SN. Li Wai Suen; Alexandra L. Garnham; Peter Gibbs; Jane E. Visvader; Oliver M. Sieber; Marco J. Herold; Luca L. Fava; Gemma L. Kelly; Andreas Strasser,Loss-of-function but not gain-of-function properties of mutant TP53 are critical for the proliferation, survival and metastasis of a broad range of cancer cells,OCTOBER 25 2023,https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0402