判斷異種器官移植成功的標準之一是生存期，至少要存活半年。這一次，還是沒能成功。

撰文 | 燕小六

當?shù)貢r間9月14日，美國紐約大學朗格健康中心（NYU Lounge）發(fā)布最新消息，因達到“既定結束日期”，該中心從57歲腦死亡者莫里斯·米勒（Maurice Miller）體內摘除一枚基因編輯豬腎，撤除生命支持系統(tǒng)。

此時距離米勒植入豬腎到完成觀察，共歷時61天。這創(chuàng)下全球異種器官移植新紀錄，并小幅超越全球首例豬心移植創(chuàng)下的存活時長。2022年1月7日，美國馬里蘭大學醫(yī)學院（UMMC）完成該次豬心移植手術，受者大衛(wèi)·貝內特（David Bennett）于當年3月8日離世，術后生存達60天。

NYU Lounge表示，本次研究有一系列重要發(fā)現(xiàn)。它表明，單基因編輯，加上豬胸腺、豬腎聯(lián)合移植，能有效預防異種器官移植的超急性排斥反應。從植入效果看，該枚豬腎能發(fā)揮類似人體器官的生理功能。截至植入后42天的數(shù)據(jù)顯示，受者肌酐水平處于最佳范圍，具備一定的清除和代謝某些藥物的能力。

美聯(lián)社日前報道，美國食品和藥物管理局（FDA）正在考慮，或將授權醫(yī)療機構在非生命終末期患者中，展開小規(guī)模且嚴格的跨物種器官移植研究。

美國紐約大學朗格健康中心（NYU Lounge）從米勒體內摘除豬器官，結束為期兩個月的研究。來源于/NYU Lounge

實質性突破：克服兩個排斥階段

根據(jù)NYU Lounge消息，米勒于今年7月14日植入基因編輯豬腎。他在術前因腦腫瘤活檢出現(xiàn)并發(fā)癥而發(fā)生腦死亡，然后依靠呼吸機等設備維持心跳、循環(huán)。

這是NYU Lounge中心完成的第5例異種器官移植，也是第3例豬腎移植。在豬腎移植相關手術中，所用供體豬均只做了1處基因改造，以避免動物特有的α-gal糖誘發(fā)超急性免疫排斥。

在米勒術后第32天，NYU Lounge曾召開新聞發(fā)布會稱其狀態(tài)良好，并宣布將延長術后觀察期至9月中旬。終止研究后，目前米勒的遺體被送回給家人。（更多細節(jié)可見《豬腎被移植進腦死亡者體內，至今還在工作中……》）

復旦大學上海醫(yī)學院副院長、上海市器官移植重點實驗室主任朱同玉告訴“醫(yī)學界”，腦死亡是指腦功能完全喪失。在動物實驗中，若去掉大腦、僅靠設備維持心跳、循環(huán)，實驗動物僅能存活一周左右。基因編輯豬腎能在腦死亡者體內持續(xù)工作達60天，似乎明顯超出常理。

上海冬雷腦科醫(yī)院神經(jīng)調控學術中心主任曾冉告訴“醫(yī)學界”，腦死亡者在生命支持的情況下，存活時間因人而異。有些患者只能存活幾天；有些則可以存活幾個月甚至時間更長。在這部分存活時間長的腦死亡患者中，有可能是未完全符合腦死亡診斷標準者。我國目前鮮有醫(yī)療機構開展腦電圖判斷腦死亡。

NYU Lounge移植研究所所長羅伯特·蒙哥馬利（Robert Montgomery）曾用“極度鼓舞”“基因編輯豬腎能像人類器官一樣運作，甚至可能比人類腎臟更好”等，形容米勒的術后情況。

朱同玉認為，NYU Lounge及UMMC病例都獲得實質性突破。從術后生存期看，它們都證明異種器官移植能克服兩個重要的排斥階段，即超急性排斥反應和加速性排斥反應。其中，超急性排斥反應會發(fā)生在移植術后幾分鐘、幾小時或一兩天內。加速性排斥反應則多見于術后1周內。

NYU Lounge醫(yī)療團隊送別米勒。來源于/NYU Lounge

未解答的問題

NYU Lounge消息稱，醫(yī)療團隊將復盤過去兩個月收集的數(shù)據(jù)，包括每周例行豬腎活檢、病毒監(jiān)測結果等，以進一步了解異種器官移植效果，評估腎移植術后的標準免疫抑制方案能否防止異種器官排斥等。

團隊已收集到一些病理組織，涵蓋了一些沒觀察到的新穎的細胞變化。這可能提示輕度排斥，未來或需加強免疫抑制。

朱同玉表示，因為觀察時長有限，前述兩個病例及其數(shù)據(jù)仍無法回答急性、慢性排斥反應和病毒感染風險等問題。

尤其是UMMC病例中，尸檢稱受者心臟擴大一倍，提示顯著的免疫變化，再加上他顯示出病毒感染跡象，“這可能說明我們還沒有解決急性排斥反應和豬內源性逆轉錄病毒感染。”朱同玉說。

自然豬的基因組攜帶內源性逆轉錄病毒，移植到人體后可能有“毒性”，或導致疾病跨物種傳播。其中包括豬巨細胞病毒、豬玫瑰疹病毒等。科學界嘗試用豬開展異種器官移植研究，第一步重大進展就是采用基因編輯技術，“敲除”豬基因組中所有內源性逆轉錄病毒。

今年6月《柳葉刀》發(fā)表UMMC病例的最新分析，稱主要是三方面原因導致貝內特死亡。包括第一，移植器官廣泛的內皮損傷表明存在抗體介導的排斥反應。第二，患者兩次接受高劑量靜脈注射免疫球蛋白，這或與供體內皮強烈結合、導致免疫激活，尤其是第二次劑量與病情顯著惡化呈相關性。第三，能觀察到受者體內多種病原體微生物的cfDNA逐漸增加，或說明異種移植物中潛伏的豬巨細胞病毒、豬玫瑰疹病毒引發(fā)炎癥反應。

針對《柳葉刀》一文，曾有分析指出“異種器官移植最終還是沒能成功”。

“我們要盡量避免用‘成功’這個詞。異種器官移植的判斷標準之一是生存期，至少要存活半年。”朱同玉指出，若NYU Lounge后續(xù)會公開米勒的移植情況、數(shù)據(jù)，希望能了解到移植器官內細胞浸潤類型，如腎小管、腎小球等是否發(fā)生形態(tài)變化等。

基于這些資料大概能推測出異種器官進入人體后，人體的淋巴系統(tǒng)會發(fā)生哪些改變。這些改變會決定移植物能存活多久，以及人體免疫系統(tǒng)的適應性等。

資料來源：

1.Two-Month Study of Pig Kidney Xenotransplantation Gives New Hope to the Future of the Organ Supply. NYU Lounge

據(jù) 醫(yī)學界 O10