自去年12美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)基因編輯治療藥物以來(lái)，基因編輯療法臨床在美國(guó)加速啟動(dòng)，未來(lái)有望看到更多療法或適應(yīng)證獲得批準(zhǔn)，從而能夠讓數(shù)以萬(wàn)計(jì)的患者受益。

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)基因編輯療法是Vertex公司的一款基于CRISPR/Cas9基因編輯療法產(chǎn)品CASGEVY，以及藍(lán)鳥公司（Bluebird Bio）的一款基因療法Lyfgenia，兩款藥物都用于治療鐮狀細(xì)胞?。⊿CD），這是一種罕見的遺傳性血液疾病。

基因編輯療法商業(yè)化提速

Vertex預(yù)計(jì)其基因療法在美國(guó)商業(yè)化后的首名患者將在未來(lái)幾周內(nèi)開始接受CASGEVY治療；藍(lán)鳥公司也表示，預(yù)計(jì)首名患者將在今年第一季度開始使用Lyfgenia。

與此同時(shí)，基因編輯療法的發(fā)展進(jìn)程仍在提速。上個(gè)月，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布，其合作開發(fā)的獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療12歲及以上的輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）患者，意味著這款藥物的適應(yīng)證范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。

本月，另一款針對(duì)遺傳性血管性水腫(HAE)的基因編輯療法在首次人體試驗(yàn)中展現(xiàn)出治療潛力，患者的癥狀得到顯著改善，許多人能夠擺脫長(zhǎng)期藥物治療并恢復(fù)正常生活。

遺傳性血管性水腫是一種罕見疾病，由C1抑制基因突變導(dǎo)致患者血管滲漏。大約五萬(wàn)人中有一人患有這種疾病，通常會(huì)影響嘴唇、口腔、喉嚨、腸道、手和腳。如果腫脹影響腸道，人們可能會(huì)臥床不起，還會(huì)導(dǎo)致面部毀容，最嚴(yán)重的致命影響是喉嚨腫脹，可能導(dǎo)致窒息死亡。

十名患者參加了在英國(guó)、新西蘭和荷蘭進(jìn)行的小型一期試驗(yàn)，每個(gè)人都接受了CRISPR基因編輯工具設(shè)計(jì)的“納米脂質(zhì)”注射，研究人員通過(guò)基因編輯技術(shù)敲除了激肽釋放酶基因，從而阻止身體過(guò)度產(chǎn)生這種酶而導(dǎo)致腫脹。

從事這款基因編輯藥物研發(fā)的美國(guó)奧克蘭大學(xué)首席研究員希拉里·朗赫斯特(Hilary Longhurst)表示，單劑量療法似乎可以永久治愈醫(yī)院患者非常嚴(yán)重的癥狀，因?yàn)榛颊咴诮邮苤委熀蟮?8個(gè)月內(nèi)沒有服用任何藥物，但癥狀顯著改善。

自2012年美國(guó)科學(xué)家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和法國(guó)科學(xué)家?，敿~埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）發(fā)明了CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)以來(lái)，就掀起了基因治療領(lǐng)域的一場(chǎng)技術(shù)變革。在全球范圍內(nèi)，三家主要的基因編輯生物技術(shù)公司分別為CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutics以及Editas Medicine。

基因編輯療法的開發(fā)也離不開基因組學(xué)的發(fā)展。盡管許多遺傳變異對(duì)健康沒有影響，但仍有大量的基因突變可能與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此對(duì)于人類全基因的測(cè)序這有助于解釋為什么某些特定人群比其他人群更容易患病，也有助于未來(lái)更多基因療法的開發(fā)。

“未來(lái)所有的藥物開發(fā)都應(yīng)該基于基因檢測(cè)，我們需要做更多的工作來(lái)了解新的基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致各種疾病，通過(guò)對(duì)不同人進(jìn)行基因測(cè)序，完善用于計(jì)算不同人患病的風(fēng)險(xiǎn)的方法?！币晃恢袊?guó)的臨床專家告訴第一財(cái)經(jīng)記者。

目前獲得批準(zhǔn)或者等待批準(zhǔn)的基因療法大部分瞄準(zhǔn)的是罕見病，這是由于罕見病的致病原因是基因突變，通過(guò)基因編輯來(lái)修復(fù)突變，有望實(shí)現(xiàn)一次性治愈的療效；同時(shí)，在基因編輯安全性未確定的情況下，選擇無(wú)藥可治，生存期較短和生存概率低的罕見遺傳疾病作為適應(yīng)證，更有可能通過(guò)監(jiān)管審批。

但如果基因療法僅僅瞄準(zhǔn)罕見病，意味著僅有一小部分患者能夠享受到基因療法的好處。在這一背景下，有研究人員正在針對(duì)更常見的疾病開發(fā)基因編輯藥物，例如基因編輯降膽固醇療法。

生物醫(yī)藥基金Loncar Investments創(chuàng)始人布拉德·隆卡（Brad Loncar）對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“基因治療要滿足人們非常高的期望，就必須要跳出罕見疾病領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)更大的商業(yè)價(jià)值?！?/p>

重寫DNA，打一針修復(fù)心臟

美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟病學(xué)家、賓大佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院疾病遺傳和表觀遺傳起源項(xiàng)目主任Kiran Musunuru教授正在領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)利用治療性基因編輯的方法來(lái)對(duì)抗心血管疾病的創(chuàng)新研究。

Musunuru發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)低密度脂蛋白（LDL）膽固醇的基因，這激發(fā)了多種針對(duì)與該基因途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)的藥物的開發(fā)。此前，他在實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了使用被稱為“基因剪刀”的CRISPR基因編輯技術(shù)修改肝臟基因的流程。他希望能夠?qū)崿F(xiàn)“打一針永久降低膽固醇水平，預(yù)防心臟病”的治療目標(biāo)。

目前Musunuru的實(shí)驗(yàn)性基因編輯降膽固醇療法正在英國(guó)和新西蘭進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并已獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，很快將在美國(guó)開始試驗(yàn)。

進(jìn)行試驗(yàn)的生物技術(shù)公司Verve Therapeutics在去年11月的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）會(huì)議上報(bào)告稱，在參與該試驗(yàn)最早的三名受試者中，注射一次可以將血液中的低密度脂蛋白降低高達(dá)55%。

很多高膽固醇患者由于沒有定期檢查膽固醇水平，他們大多數(shù)人都不知道自己患有這種疾病，將會(huì)大大增加心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)介紹，Verve已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的基因編輯藥物是針對(duì)LDL水平高于200mg/d L左右的病情較輕的患者；針對(duì)LDL水平高于500mg/dL嚴(yán)重患者的藥物版本仍在研發(fā)中。血液中的膽固醇進(jìn)入冠狀動(dòng)脈壁后會(huì)形成斑塊，當(dāng)斑塊破裂時(shí)，心臟病就會(huì)發(fā)作。

Verve的基因編輯療法在基因編輯CRISPR技術(shù)的基礎(chǔ)上，首次通過(guò)修改單堿基對(duì)DNA編輯，關(guān)閉了一個(gè)叫做PCSK9的基因。

堿基編輯技術(shù)由美國(guó)哈佛大學(xué)化學(xué)生物學(xué)家劉如謙團(tuán)隊(duì)開發(fā)，該技術(shù)改進(jìn)了傳統(tǒng)的CRISPR系統(tǒng)，可對(duì)基因進(jìn)行非常精確地編輯，只需要修改DNA中的單個(gè)堿基，而不像其他基因編輯方法那樣通過(guò)切斷DNA的雙鏈來(lái)引發(fā)細(xì)胞的自我修復(fù)。

PCSK9是近年來(lái)心血管藥物熱門的治療靶點(diǎn)，該基因與LDL水平的關(guān)聯(lián)被揭示后，制藥巨頭蜂擁而至，開發(fā)出靶向PCSK9的治療藥物，以及“打一針管半年”的長(zhǎng)效降脂藥。但Verve的基因編輯療法，是希望從改變基因入手，只需注射一次，就能徹底降低膽固醇水平。

通過(guò)這種DNA堿基編輯技術(shù)，科學(xué)家們還致力于開發(fā)針對(duì)遺傳性心肌病的療法。來(lái)自英國(guó)、美國(guó)和新加坡的心臟病專家團(tuán)隊(duì)已經(jīng)宣布，將聯(lián)手為患者設(shè)計(jì)一種基因編輯療法，通過(guò)重寫DNA，開發(fā)全球首個(gè)用于治療遺傳性心臟病的藥物。業(yè)內(nèi)人士稱，心血管醫(yī)學(xué)的“決定性時(shí)刻”即將到來(lái)。

據(jù)介紹，研究團(tuán)隊(duì)將首次在心臟中使用堿基編輯技術(shù)，來(lái)關(guān)閉有缺陷的基因。此前的動(dòng)物研究已經(jīng)表明這些技術(shù)是有效的。這項(xiàng)研究獲得了英國(guó)心臟基金會(huì)（BHF）3000萬(wàn)英鎊的資助。

遺傳性心肌疾病由基因缺陷造成，可能導(dǎo)致猝死或進(jìn)行性心力衰竭，任何年齡段患者都會(huì)因此猝死。而且，所有患有遺傳性心肌病的人都有一半的風(fēng)險(xiǎn)將這種基因突變傳給他們的孩子，通常同一家庭的幾個(gè)成員會(huì)出現(xiàn)心力衰竭、需要心臟移植或在年輕時(shí)死亡。

科學(xué)家們經(jīng)過(guò)30年的研究，發(fā)現(xiàn)了許多導(dǎo)致不同心肌病的基因和特定的遺傳缺陷，以及它們的致病機(jī)制。該團(tuán)隊(duì)研究人員表示，這種針對(duì)遺傳性心肌病的基因療法研究將在未來(lái)三年內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、CureHeart項(xiàng)目聯(lián)合負(fù)責(zé)人克里斯汀·塞德曼(Christine Seidman)稱DNA堿基編輯技術(shù)為“優(yōu)雅的化學(xué)”，通過(guò)改變DNA的單個(gè)堿基，有望使心臟恢復(fù)正常的功能，從而在疾病發(fā)生之前起到預(yù)防作用。

不過(guò)目前這種在DNA水平上直接進(jìn)行的基因編輯技術(shù)的發(fā)展尚未成熟，還面臨耐受性方面的挑戰(zhàn)以及對(duì)遺傳性方面的長(zhǎng)期評(píng)估。意大利圣拉斐爾生命健康大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和組織生物學(xué)、基因和細(xì)胞治療教授路易吉·納爾迪尼（Luigi Naldini）這樣評(píng)價(jià)這種技術(shù)：“解決這項(xiàng)技術(shù)還有待一些關(guān)鍵領(lǐng)域的突破，我們還有很多工作要做。就耐受性而言，納米顆粒的遞送技術(shù)仍處于早期階段，長(zhǎng)期的影響也有待觀察。”

根據(jù)美國(guó)FDA對(duì)基因編輯療法的要求，公司必須對(duì)試驗(yàn)參與者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)14年的跟蹤。這意味著任何一款基因編輯藥物在上市之前，都需要提供嚴(yán)格的人體數(shù)據(jù)。

中國(guó)生物技術(shù)公司進(jìn)展如何？

全球基因編輯療法技術(shù)開展得如火如荼，中國(guó)相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展如何？第一財(cái)經(jīng)記者注意到，盡管目前中國(guó)尚無(wú)基因編輯療法藥物獲得審批上市，但相關(guān)的臨床研究已經(jīng)開始提速。

最新的重磅研究進(jìn)展來(lái)自于上個(gè)月復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院（下稱“上海五官科醫(yī)院”）團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)表了關(guān)于基因療法治療先天性耳聾的最新臨床數(shù)據(jù)，在國(guó)際上首次證明了基因治療在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性，展現(xiàn)了基因治療對(duì)治愈遺傳性耳聾的應(yīng)用潛力。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明，在接受了一種基因藥物治療六個(gè)月后，六名患有嚴(yán)重OTOF基因突變耳聾患兒中，有五名出現(xiàn)了聽力恢復(fù)和語(yǔ)言識(shí)別能力的改善。

不過(guò)該藥物采用的并不是基因編輯技術(shù)CRISPR，也未采用DNA的遞送技術(shù)，而是利用攜帶OTOF基因的aav雙載體遞送系統(tǒng)來(lái)恢復(fù)患者缺失基因的蛋白表達(dá)。目前，上海鼎新基因科技正在對(duì)該療法進(jìn)行商業(yè)化轉(zhuǎn)化。

在對(duì)標(biāo)已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的Vertex公司的基因療法CASGEVY方面，來(lái)自上海的邦耀生物也已經(jīng)給出初步數(shù)據(jù)?！盎蚓庉嬜非蟮氖且淮涡灾斡运且豁?xiàng)重要的技術(shù)變革?！卑钜锒麻L(zhǎng)劉明耀表示。

邦耀生物在2023ASH年會(huì)上公布了實(shí)驗(yàn)性藥物BRL-101的部分臨床數(shù)據(jù)，顯示截至2023年7月20日，10例輸血依賴性β-地中海貧血患者經(jīng)BRL-101基因治療后全部得到治愈。不過(guò)這10例患者給藥后平均隨訪時(shí)間僅有2年，長(zhǎng)期效果還有待進(jìn)一步評(píng)估。

邦耀生物副總裁、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李大力教授表示，目前效率比較高的基因編輯技術(shù)是CRISPR-Cas9，但將基因編輯技術(shù)真正轉(zhuǎn)化成藥品來(lái)生產(chǎn)，現(xiàn)階段還有一定距離。他認(rèn)為，從理論上來(lái)講，未來(lái)基因編輯技術(shù)能夠治愈的疾病種類將會(huì)拓展。

一位從事細(xì)胞免疫研究的業(yè)內(nèi)人士對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“從基因編輯技術(shù)方面來(lái)看，中國(guó)企業(yè)和美國(guó)的差距其實(shí)并不大，從Car-T時(shí)代開始，中國(guó)的技術(shù)發(fā)展就已經(jīng)開始縮短和美國(guó)的差距?！?/p>

上述人士強(qiáng)調(diào)，制約中國(guó)基因編輯療法發(fā)展的主要因素會(huì)有兩個(gè)，第一是這些生物技術(shù)公司未來(lái)要想IPO融資，會(huì)變得非常困難，因?yàn)槎唐诤茈y盈利，投資人要退出也面臨障礙；第二是在支付端，醫(yī)保可能很難覆蓋價(jià)格如此高昂的基因細(xì)胞療法。

安全性和可及性仍受長(zhǎng)期挑戰(zhàn)

基因療法目前的定價(jià)十分昂貴，這也限制了藥物的使用。以Vertex的CASGEVY為例，每位患者的治療費(fèi)用高達(dá)220萬(wàn)美元。而藍(lán)鳥公司的Lyfgenia價(jià)格更貴，每位患者的治療費(fèi)用高達(dá)310萬(wàn)美元。

根據(jù)Vertex目前的藥物制備能力，大約16000名鐮狀細(xì)胞重癥患者將有資格獲得該藥物，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足所有患者的需求。僅僅在美國(guó)，這種疾病患者人數(shù)就達(dá)到約10萬(wàn)人。

為此，美國(guó)衛(wèi)生部門也在努力尋找方法，確保公平獲得針對(duì)鐮狀細(xì)胞病的突破性、高成本的基因療法。近日，拜登政府表示將與Vertex和藍(lán)鳥公司就醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃進(jìn)行談判。

Vertex公司CEOReshma Kewalramani此前表示：“我們相信藥品的價(jià)格能夠反映其帶來(lái)的價(jià)值，而這種價(jià)值所帶來(lái)的價(jià)值是一次性療法，可能終生治愈疾病?！?/p>

全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝此前分析稱，與普通藥物相比，基因治療方式的前期研發(fā)有很高門檻，治療基因的設(shè)計(jì)、優(yōu)化乃至載體選擇都不容易，而基因療法的鏈條非常長(zhǎng)，選擇何種載體、何種片段的治療基因、基因治療過(guò)程中采用何種技術(shù)，每一個(gè)環(huán)節(jié)都需要根據(jù)患者的情況進(jìn)行設(shè)計(jì)以及質(zhì)檢，才能保證安全，這就導(dǎo)致有些品種的藥品難以批量化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本居高不下。

基因療法除了高昂的制備成本之外，涉及基因編輯的部分還面臨嚴(yán)格的倫理風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，早在2015年4月，中山大學(xué)黃軍就教授發(fā)表全球第一篇使用CRISPR-cas9基因編輯技術(shù)對(duì)人類胚胎中地中海貧血癥致病基因修飾的研究成果，但被指挑戰(zhàn)了倫理邊界。

其中DNA編輯技術(shù)的一個(gè)最大的風(fēng)險(xiǎn)在于“脫靶”，所謂“脫靶”是指被錯(cuò)誤進(jìn)行基因編輯的細(xì)胞會(huì)留在體內(nèi)，這是由于體內(nèi)的基因編輯無(wú)法像體外基因編輯那樣進(jìn)行質(zhì)量控制。

中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員楊輝就評(píng)論稱，DNA編輯藥物效果很好，但具有“脫靶”風(fēng)險(xiǎn)，而且監(jiān)管要求嚴(yán)格。他表示，現(xiàn)在已經(jīng)有公司正在開發(fā)RNA編輯技術(shù)，這種基因編輯并非基于CRISPR系統(tǒng)，不會(huì)改變DNA序列，安全性自然要比DNA編輯好一些，但有效性可能沒有DNA編輯那么強(qiáng)，仍然有待數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

上個(gè)月，生物技術(shù)公司Ascidian一項(xiàng)針對(duì)ABCA4基因突變相關(guān)視網(wǎng)膜病變的RNA編輯療法獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，引發(fā)業(yè)界關(guān)注。公開信息顯示，羅氏、禮來(lái)以及葛蘭素史克（GSK）等跨國(guó)制藥巨頭均在布局RNA編輯基因療法。

去年12月，美國(guó)生物技術(shù)公司W(wǎng)ave Life Sciences宣布其在研RNA編輯療法WVE-006在一期臨床試驗(yàn)中開始給健康志愿者給藥，旨在治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）相關(guān)的肺部或肝臟疾病。GSK與Wave達(dá)成了為期四年的研發(fā)合作，Wave可能獲得高達(dá)33億美元的款項(xiàng)。在中國(guó)，輝大基因、博雅輯因、銳正基因等公司也都在開發(fā)RNA編輯療法。